人類T淋巴細胞病毒感染
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人類T細胞病毒(human-lymphotropic virus，HTLV)是致瘤性RNA病毒，是一種復雜的逆轉錄病毒，呈世界性廣泛分布，屬慢病毒亞科(Jentiviridae)，1983年在美國冷泉港的T淋巴細胞白血病病毒討論會上統一將前者命名為人類T細胞白血病病毒1型(HTLV-1)， HTLV 2型(HTLV-2)。 近來發現該病毒在人類可引起多種疾病：HTLV-Ⅰ可引起成人T細胞白血病/淋巴瘤(adult T-cell leukemia/lymphoma，ATL)、熱帶痙攣性截癱/HTLV相關性脊髓病(tropical spastic paraparesis/HTLV-associated myelopathy)等;HTLV-Ⅱ與T-多毛細胞/巨粒細胞白血病(T-hairy cell/largegranulocytic leukemia)等疾病相關。
目錄 |
人類T淋巴細胞病毒感染的病因
(一)發病原因
1980年國國立癌癥研究所的Gallo實驗室首次報道分離到HTLV，在病毒分類中屬逆轉錄病毒科腫瘤病毒亞科哺乳類C型病毒。1982年日本Kalyanaraman報告一例T細胞變異的多毛細胞白血病患者，其血清和前者的有交叉反應，1983年在美國冷泉港的T淋巴細胞白血病病毒討論會上統一將前者命名為人類T細胞白血病病毒1型(HTLV-1)，后者命名為HTLV 2型(HTLV-2)。 成人T細胞白血病(ATL)、T細胞淋巴瘤(TCL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、T細胞性毛細胞白血病(THCL)、播散性混合性淋巴瘤(DML)、艾滋病、某些慢性神經系統的退行性病變與HTLV有關。
HTLV呈球形，直徑為l00pm。外層是嵌有病毒糖蛋白的脂膜，內層有病毒結構蛋白層。內有兩個RNA分子以共價鍵相連。HTLV為單股RNA病毒。根據基因組及血清學反應可分為I型(HILV—I)和Ⅱ型(HILV-Ⅱ)，二者約有60%～70%的核苷酸序列同源。HTLV-I的前病毒DNA包括約9 032個堿基對，基因組排列依次為5’LTR—gag—pro—pol—env-pX一3’LTRtl司主要編碼區域包括結構基因gag、pol、pro和elrlV，調節基因tax和rex是在RNA剪接參與區域編碼的。基因兩端與兩個長末端重復序歹lJ(Long terminal repeat.LTR)相連，末端非編碼序列包括兩個R區和一個5’端特異的U5區及3’端特異的U3區。
HTLV抵抗力不強，在外環境中易受熱、干燥、陽光、脂溶劑等滅活，但在低溫下穩定，于20%胎牛血清中置-70℃冰箱可長期保存其感染力。 HTLV的傳播途徑與HIV類似，能通過輸血、性接觸、胎盤和哺乳、共用針頭等途徑傳播。①輸血傳播：如接受HTLV陽性血液者，其發生感染的幾率約為50%;②靜脈吸毒傳播;③性接觸傳播，男性的精液和女性陰道分泌物中含有HTLV;④母嬰傳播HTLV-Ⅰ陽性的母親，其乳汁中單核細胞的HTLV-Ⅰ陽性率高達30%。也可能存在母胎傳播。HTLV的感染有比較明顯的家庭聚集現象。
(二)發病機制
T淋巴細胞病毒感染，受感染細胞的直接反應或是病毒感染的T細胞介導的一種自身免疫反應。HTLV-Ⅰ是T淋巴細胞白血病或淋巴瘤的病原因子，血液或組織中的腫瘤細胞以CD+4、CD-8為主。出現HTLV-Ⅰ相關的脊髓病或葡萄膜炎。雖然從T細胞性毛細胞白血病患者中分離到HTLV-Ⅱ，HTLV-Ⅱ也能在體外轉化人的正常T細胞，但病毒在體內致病機理尚不明了。
gag基因編碼產生多型蛋白前體，而后裂解為p15、p19和p24，相應地組成病毒的基質、衣殼和核衣殼的蛋白成分;pol基因編碼產生病毒的逆轉錄酶、蛋白水解酶、RNA酶H和核酸內切酶;ennv基因編碼產物為糖化多型蛋白.包括跨膜糖蛋白gp21e和外膜蛋白gp46，與宿主細胞表面的特異性CD4+受體結合并誘導機體產生相應的抗體。 px基因主要編碼非結構蛋白p27rex和p21x。誘導細胞產生IL-2和IL-2R，刺激感染細胞CD4 T細胞，使其不斷增生和分裂，達到不可控制的程度進而發生白血病。tax基因以反式作用于病毒LTR上的轉錄起始區，啟動病毒復制。 GM-esf、C～sis、C-fos等這些基因均與T細胞增殖相關。
HTLV進入人體后，通過包膜糖蛋白分子與血液及組織中CD4 T細胞上CD4分子結合而侵入細胞，其基因組在反轉錄酶作用下形成前病毒DNA，并在宿主細胞染色體的許多位點整合，使受染T細胞增生轉化，最后發展為T細胞白血病。
人類T淋巴細胞病毒感染的癥狀
本病潛伏期不定，長者經過15~30年后發展出現臨床癥狀。近來發現與HTLV相關性疾病較多。目前已從許多T淋巴細胞的惡性疾病中分離到HTLV，如成人T細胞白血病(ATL)、T細胞淋巴瘤(TCL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、T細胞性毛細胞白血病(THCL)、播散性混合性淋巴瘤(DML)等。此外，從艾滋病、某些慢性神經系統的退行性病變的組織及健康人中也分離到HTLV。
1、健康帶病毒狀態
在成人T細胞白血病/淋巴瘤高發區人群中可測出HTLV-Ⅰ抗體，從HTLV-Ⅰ抗體陽性的淋巴細胞培養中分離出HTLV可達95%～98%，因而抗體陽性均為HTLV攜帶者。每年從這些攜帶者發展為ALT約1/103。
2、成人T細胞白血病/(ATL)： 主要由HTLV-Ⅰ所引起。患者血液或組織中的腫瘤細胞以CDd為主。常伴有肝、脾、淋巴結腫大，血清鈣、膽紅素、乳酸脫氫酶及自細胞升高，A11L的病程呈漸進性發展，愈后極差。HⅡⅣ-l血清陽性的人群中僅2%一4%最終發展為ATL，且潛伏期較長(15枷年)，其中85%以上的患者在發病4年內病死。
3.原發性皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)：真皮浸潤中多數T細胞(80%~90%) 為鋪助性T細胞，僅10%~20%為抑制性T細胞，因此應用抗T細胞單克隆抗體進行免疫過氧化酶染色有助于診斷。呈慢性進行性經過，主要累及皮膚，可累及淋巴結和內臟。
4、T多毛細胞/巨粒細胞白血病：與HTLV-Ⅱ相關。常見有發熱、貧血及脾腫大為其特征。同時伴有脾功能亢進、門脈高壓及腹水等。外周血及骨髓可找到多毛細胞，并有高水平的TNF-α等。
4、成人T細胞白血病病毒相關性關節炎(HTLv—I Ass—ociated Arthritis，HAA) ：HTLV—I與類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)的發病密切相關，HTLV—I陽性的健康攜帶者表現出輕度滑膜炎。RA患者的外周血和滑膜細胞中檢測到HTLV—I的p19、p24的相關抗原及HIV的p24、p17相關抗原.22例RA患者的滑膜組織中肌HTLV—I相關抗原陽性率為45%。
5、嗜人T淋巴細胞病毒相關性脊髓病：主要由HTLV-Ⅰ所引起。是以痙攣性脊髓麻痹為主的慢性神經疾患，女性稍多于男性，多發生于30～40歲，也可見于兒童和老人。起病緩慢，表現為痙攣性對稱性麻痹、雙下肢肌力低下、膀胱功能障礙、感覺和震動覺障礙、腱反射亢進、肺泡炎、關節運動障礙、葡萄膜炎等。在TSPAIAM患者的腦脊液及血清中都有高滴度的抗HTLV—I抗體。TSP/HAM患者多為散在發生，與ATL相比其潛伏期較短。
6、嗜人T淋巴細胞病毒相關性葡萄膜炎：主要由HTLV-Ⅰ所引起。單眼或雙眼發病，為亞急性葡萄膜炎，有霧視和飛蚊癥。活動期多伴有玻璃體混濁(88%)，有肉芽腫或非肉芽腫性前葡萄膜炎，前者多于后者;視網膜血管炎，有白鞘或白點附著;脈絡膜視網膜診出病變較少。視力預后一般較好，大部分患者視力完全恢復。
人類T淋巴細胞病毒感染的診斷
人類T淋巴細胞病毒感染的檢查化驗
目前臨床對HTLV-Ⅰ或(和)Ⅱ感染的檢測多采用抗體檢測法和外周淋巴細胞病毒核酸檢測法。
1、外周淋巴細胞病毒核酸檢測
PCR：主要用于檢測標本中整合的病毒基因序列，如病毒基因兩端的長末端重復序列(LTR)、外膜蛋白(env)、gag、pol和tax序列等，設計不同的引物和探針可對HTLV-I，Ⅱ不同亞型進行鑒定，HTLV感染后病毒基因在細胞內的整合形式決定了PCR引物的選擇，一般采用兩種不同的基因引物，其中應包括LTR和/或env。PCR靈敏度和特異性都較高。常用于其它，HTLV-l/Ⅱ檢測方法的評價。PCR對整合原病毒DNA的檢測有助于動態觀察患者病程，并對患者的預后作出合理的評價。但PCR的操作復雜、成本高，且容易污染出現假陽性。不適于常規使用。因此目前多用于HTLV感染的確證試驗。而不適于作為篩檢試劑。另外.由于HTLV感染者極少出現病毒血癥。因此PCR不能用于庫存血清的檢測。
2 、HTLV抗體的檢測
由于HTLV—I和HTLV一Ⅱ基因組的同源性超過60%.兩型病毒在抗原性上高度交叉，利用HTLV—I抗原可以檢測出90%的HTLV一Ⅱ感染者。在血清學檢測，一般是利用HTLV—I抗原代替HTLV一Ⅱ。
中和試驗(NT)：抗原多采用病毒包膜糖蛋白。HTLV-Ⅰ特異性中和抗體在HAM/TSP患者的血清中最易檢測到(100%)。
酶聯免疫吸附試驗(ELISA和膠質顆粒被動血凝試驗(PA)：是HTLV—I，Ⅱ抗體檢測的初篩試驗，抗原多采用病毒特異性蛋白，采用最多的抗原是gp46、p21e、p24和pnOtax。該方法敏感性高，但特異性較低，適用于大規模的初篩鑒定。
Western blot技術：主要是通過轉印技術將病毒標準株的特異性蛋白電泳帶轉移到特定載體上，再與患者血清進行反應，從而達到檢測患者血清中HTLV特異性抗體的目的。Western blot主要用于血清篩選后的驗證試驗，也是HTLV和HIV鑒別診斷的主要方法之一。
3.病毒分離：
從患者血液中獲得淋巴細胞，經植物血凝素(PHA)或是患者的淋巴細胞細胞培養。用免疫電鏡直接觀察病毒顆粒，也可利用標準血清，通過間接免疫熒光法(IFA)、檢測細胞中的病毒抗原。混合培養多用于觀察病毒對正常T細胞的轉化作用。
人類T淋巴細胞病毒感染的鑒別診斷
兩種不同亞型的病毒鑒別：HTLV-Ⅰ可引起成人T細胞白血病/淋巴瘤、熱帶痙攣性截癱/HTLV相關性脊髓病等;HTLV-Ⅱ與T-多毛細胞/巨粒細胞白血病等疾病相關。
人類T淋巴細胞病毒感染的并發癥
并發門脈高壓癥、腹水、胸腔積液等。表現為脾臟腫大與脾功能亢進、腹水和肝病體征。患者感胸悶。局部叩診濁音，呼吸音減低。
人類T淋巴細胞病毒感染的預防和治療方法
應避免共用針頭、注射器;手術、針灸等器械注意消毒; 不用未消毒的器械穿耳、紋眉;
加強不可流動供血和供血前必須接受艾滋病病毒抗體檢測等守法教育。供血員應接受HTLV檢測，陽性者應剔除;
HTLV陽性的母親應避免哺乳;懷孕時候要詢問醫生，做好相應的準備和治療。
性生活中要正確使用安全套。患者特別注意防止傳染給性伴侶，樹立正確的性觀念，潔身自愛。
人類T淋巴細胞病毒感染的西醫治療
1、化學治療
在急性期ALT患者可接受化學治療，如CHOP［環磷酰胺、多柔比星(阿霉素)、長春新堿和潑尼松］，但常規治療收效有限。VEPA方案：長春新堿1mg/周，連用6周;環磷酰胺300mg/d，第8、22、29天;潑尼松40～60mg/d，每周3天;多柔比星(阿霉素)40～60mg/d，第1、22天
2、抗病毒治療
至今尚無有效治療方法及抗病毒藥物。但有些抗病毒藥物還是能起到一些作用的。
(1)干擾素對HTLV-I在體外有抑制作用，但在體內僅10%病例有應答，如加用抗病毒藥-齊多夫定可增加至26%病例應答。
(2)核苷類似物——脫氧肋間型霉素(deoxycofomycin)對有些病例有效。
3、支持治療
在非格司亭(粒細胞集落刺激因子)支持下由依托泊苷(etoposide)、長春地辛(vindesine)、非格司亭(雷諾司汀)和米托蒽醌(mitoxantrone)聯合的CHOP治療可有35.8%獲得完成緩解。
4.局部治療
可選用氮芥或芳香維A酸外用，電子束照射，X線、光化學療法等均有一定療效。
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