醫(yī)學(xué)微生物學(xué)/狂犬病病毒

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醫(yī)學(xué)微生物學(xué)

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狂犬病病毒（Rabies virus）為彈狀病毒科(Rhabdoviridae)狂犬病毒屬 (Lyssavirus) 中血清/基因1型病毒，而2～6型稱“狂犬病相關(guān)病毒”，目前僅在非洲和歐洲發(fā)現(xiàn)。狂犬病病毒在野生動物（狼、狐貍、鼬鼠、蝙蝠等）及家養(yǎng)動物（狗、貓、牛等）與人之間構(gòu)成狂犬病的傳播環(huán)節(jié)。人主要被病獸或帶毒動物咬傷后感染。一旦受染，如不及時采取有效防治措施，可導(dǎo)致嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性傳染病，病死率高，在亞非拉發(fā)展中國家中每年有數(shù)萬人死于狂犬病。

一、生物學(xué)性狀

（一）形態(tài)結(jié)構(gòu)

病毒外形呈彈狀(60～400nm×60～85nm)，一端純園，一端平凹，有囊膜，內(nèi)含衣殼呈螺旋對稱。核酸是單股不分節(jié)負(fù)鏈RNA。

基因組長約12kb，從3′到5′端依次為編碼N、M1、M2、G、L蛋白的5個基因，各個基因間還含非編碼的間隔序列。五種蛋白都具有抗原性。M1、M2蛋白分別構(gòu)成衣殼和囊膜的基質(zhì)。L蛋白為聚合酶。G蛋白在囊膜上構(gòu)成病毒刺突，與病毒致病性有關(guān)，N蛋白為核蛋白有保護(hù)RNA功能。G蛋白和N蛋白是狂犬病病毒的主要抗原，刺激機(jī)體可誘生相應(yīng)抗體和細(xì)胞免疫。過去一直認(rèn)為G蛋白是唯一誘生中和抗體，并能提供狂犬病保護(hù)性免疫的抗原。而近年研究表明，除G蛋白外，該病毒的核糖核蛋白（RNP）在誘生保護(hù)性免疫應(yīng)答上也起重要作用。

（二）培養(yǎng)

狂犬病病毒宿主范圍廣，可感染鼠，家兔、豚鼠、馬、牛、羊、犬貓等，侵犯中樞神經(jīng)細(xì)胞（主要是大腦海馬回錐體細(xì)胞）中增殖，于細(xì)胞漿中可形成嗜酸性包涵體（內(nèi)基氏小體Negri body)。在人二倍體細(xì)胞、地鼠腎細(xì)胞、雞胚、鴨胚細(xì)胞中增養(yǎng)增殖，借此可用于制備組織培養(yǎng)疫苗。

（三）抗原型與變異

狂犬病病毒僅一種血清型，但其毒力可發(fā)生變異。從自然感染動物體內(nèi)分離的病毒株稱野毒株（Wild strain）或街上毒株 (Street strain)，致病力強(qiáng)，自腦外接種易侵入腦組織及唾液腺。將野毒株在家兔腦內(nèi)連續(xù)傳50代后，家兔致病潛伏期逐漸縮短，2～4周縮短至4～6日，如再繼續(xù)傳代不再縮短，稱固定毒株(Fixed Strain)，固定毒株對人及動物致病力弱，腦外接種不侵入腦內(nèi)增殖，不引起狂犬病，巴斯德首先創(chuàng)用固定制成減毒活疫苗，預(yù)防狂犬病。

（四）抵抗力

狂犬病病毒對熱、紫外線、日光、干燥的抵抗力弱，加溫50℃1小時、60℃5分鐘即死，也易被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、甲醛、碘、乙酸、乙醚、肥皂水及離子型和非離子型去污劑滅活。于4℃可保存一周，如置50%苷油中于室溫下可保持活性1周。

二、致病性與免疫性

（一）致病性

狂犬病是人獸共患性疾病，主要在野生動物及家畜中傳播。人狂犬病主要被患病動物咬傷所致，或與汪畜密切接觸有關(guān)。也可能通過不顯性皮膚或粘膜而傳播，如狗舔肛門，宰狗、切狗肉等引起感染。并有角膜移植引起感染的報告。在大量感染蝙蝠的密集區(qū)，其分泌液造成氣霧，可引起呼吸道感染。

人被咬傷后，病毒進(jìn)入傷口，先在該部周圍神經(jīng)背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)，沿著傳入感覺神經(jīng)經(jīng)纖維上行至脊髓后角，然后散布到脊髓和腦的各部位內(nèi)增殖損害。在發(fā)病前數(shù)日，病毒從腦內(nèi)和脊髓沿傳出神經(jīng)進(jìn)入唾液腺內(nèi)增殖，不斷隨唾液排出。潛伏期1～2個月，短者5～10天，長者1年至數(shù)年。潛伏期的長短取決于咬傷部位與頭部距離遠(yuǎn)近、傷口的大小、深淺、有無衣服阻擋，以及侵入病毒的數(shù)量。有人認(rèn)為病毒在犬群多次傳播后毒力增強(qiáng)，可縮短潛伏期。

人發(fā)病時，先感不安，頭痛，發(fā)熱，侵入部位有刺痛或出現(xiàn)爬蟻走的異常感染。繼而出現(xiàn)神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，脈速、出汗、流涎、多淚、瞳孔放大，吞咽時咽喉肌肉發(fā)生痙攣，見水或其他輕微刺激可引起發(fā)作，故又名“恐水病”。最后轉(zhuǎn)入麻痹、昏迷、呼吸及循環(huán)衰竭而死亡，病程大約5～7日。

（二）免疫性

機(jī)體感染病毒后產(chǎn)生的抗體除中和，補(bǔ)體介導(dǎo)溶解和抗體依賴細(xì)胞毒作用外，特異性lgg 抗體還能提高和調(diào)節(jié)T細(xì)胞對狂犬病病毒抗原反應(yīng)，是接觸狂犬病病毒后同時注射特異性抗體和疫苗的重要依據(jù)。細(xì)胞免疫也是抗狂犬病病毒主要免疫之一，如殺傷性T淋巴細(xì)胞針對靶抗原G，N蛋白可溶解病毒，單核細(xì)胞產(chǎn)生IFN和IL2對抑制病毒復(fù)制和抵抗病毒攻擊起重要作用。

三、微生物學(xué)診斷

將咬人的狗捕獲，觀察10～14天，不發(fā)病，則可認(rèn)為未患狂犬病。若觀察期間發(fā)病，將它殺死，取腦作病理切片檢查包涵體，或用熒光標(biāo)記抗狂犬病毒血清染色，檢查抗原，如為陰性，則用10%腦懸液注射小白鼠腦內(nèi)，發(fā)病后取腦組織同上檢測包涵體和抗原，可提高陽率，但需時較長約28天。如于發(fā)病前用同位素標(biāo)記的合成寡核苷酸探針檢測狂犬病毒RNA，于1-2天就出結(jié)果。

患者可采取唾液沉渣涂片，熒光抗體染色檢查細(xì)胞內(nèi)病毒抗原。或發(fā)病后2-3天作瞼、頰皮膚活檢，用熒光抗體染色，于毛囊周圍神經(jīng)纖維中可找見病毒抗原。亦可將狂犬病毒固定毒株感染細(xì)胞制成抗原片，加入不同稀釋病人血清阻止熒光抗體染色以測定抗體，一般24小時可出結(jié)果。

四、防治原則

（一）公共衛(wèi)生措施

捕殺野犬，加強(qiáng)家犬管理或口服獸用減毒活疫苗（與食物混合喂食）。預(yù)防家畜及野生動物的狂犬病是防止人狂犬病的重要根本措施，其任務(wù)涉及面廣，需要全社會的配合支持與理解。

（二）咬傷處理

人被疑似狂犬咬傷時，立即用20%肥皂水沖洗和浸泡傷口，再涂碘酒或濃硝酸（只用于濃度咬傷），然后用碳酸氫鈉沖洗。

（三）特異預(yù)防

用人狂犬病免疫球蛋白（20IU/kg）或抗狂犬病馬血清(40IU/kg)，以1/2時在傷口周圍浸潤注射，其余作肌肉注射。同時立即肌內(nèi)注射人二倍體纖維母細(xì)胞狂犬病疫苗1次，于第一次注射后3，7，14，28天再行注射，共5次，可防止發(fā)病。我國應(yīng)用自制的地鼠腎細(xì)胞狂犬病苗，已取得良好效果。目前研制成功狂犬病病毒糖蛋白重組痘苗病毒疫苗，狂犬病病毒G、N亞平位疫苗等，正在試用中。