替格瑞洛
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替格瑞洛的商品名為倍林達(dá)，圓形、雙凸、黃色包衣片，一面刻有“T”，其上方刻有“90”字樣，另一面光滑，含90 mg的替格瑞洛。替格瑞洛是一種血小板聚集抑制劑，其臨床療效和安全性已得到血小板抑制和患者后果結(jié)局研究（PLATO研究）[1]及其多項(xiàng)亞組研究2-11的驗(yàn)證和支持。PLATO研究也顯示替格瑞洛的療效明顯優(yōu)于氯吡格雷[2]，所以被國內(nèi)外多個(gè)指南列于一線推薦[3][4][5][6][7][8][9][10][11][12]，且歐洲指南更是在近兩年將替格瑞洛的推薦級(jí)別列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯吡格雷[13]。由于替格瑞洛與噻吩并吡啶類藥物（氯吡格雷）是一種不同化學(xué)分類的藥物，因此將之前的中文用名“替卡格雷”更換為“替格瑞洛”。
目錄 |
藥品名稱
通用名稱：替格瑞洛片
商品名稱：倍林達(dá)
英文名稱：Ticagrelor Tablets
英文商品名稱：BRILINTA
主要成份及其化學(xué)名稱：替格瑞洛
化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 化學(xué)結(jié)構(gòu)式 分子式：C23H28F2N6O4S
分子量：522.57
替格瑞洛簡(jiǎn)介
在急性冠脈綜合征（ACS）持續(xù)增長(zhǎng)的今天，抗血小板治療仍是當(dāng)前ACS的重要治療措施之一。替格瑞洛是一種新型的環(huán)戊基三唑嘧啶類（CPTP）口服抗血小板藥物，ATC代碼為B01AC24。替格瑞洛為非前體藥，無須經(jīng)肝臟代謝激活即可直接起效，與P2Y12 ADP受體可逆性結(jié)合[14][15]。PLATO研究結(jié)果顯示[16]，替格瑞洛治療12個(gè)月在不增加主要出血的情況下，較氯吡格雷進(jìn)一步顯著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)16%，同時(shí)顯著降低心血管死亡達(dá)21%。基于替格瑞洛治療給ACS患者帶來的獲益，國內(nèi)外的相關(guān)指南均推薦，替格瑞洛用于ACS患者的抗血小板治療。而在歐洲心臟病協(xié)會(huì)的兩個(gè)權(quán)威指南(2011年ESC NSTE-ACS 指南[17]和2012年的STEMI指南[18])中更是指出，在不能接受替格瑞洛治療的患者中才能使用氯吡格雷，也充分顯示了對(duì)于新藥進(jìn)一步降低死亡率的認(rèn)可。
藥理毒理
藥效學(xué)特性
替格瑞洛，為化學(xué)分類環(huán)戊基三唑嘧啶（CPTP）的一員， CPTP是一種選擇性二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑，作用于P2Y12ADP受體，以抑制ADP介導(dǎo)的血小板活化和聚集，與噻吩并吡啶類藥物（如氯吡格雷）的作用機(jī)制相似。但不同的是，替格瑞洛與血小板P2Y12 ADP受體之間的相互作用具有可逆性，沒有構(gòu)象改變和信號(hào)傳遞，并且在停藥后血液中的血小板功能也隨之快速恢復(fù)[19]。基于替格瑞洛與噻吩并吡啶類藥物是一種不同化學(xué)分類的藥物，因此將之前的中文用名“替卡格雷”更換為“替格瑞洛”。 ONSET/OFFSET研究中接受阿司匹林治療的穩(wěn)定性冠心病患者中[20]，替格瑞洛顯示出快速起效的藥理作用，替格瑞洛180 mg負(fù)荷劑量給藥0.5小時(shí)后平均血小板聚集抑制（IPA）達(dá)41%，給藥2－4小時(shí)后達(dá)到最大的IPA作用89%，此作用可保持2－8小時(shí)。
臨床試驗(yàn)
目前驗(yàn)證替格瑞洛的臨床療效和安全性主要來自于PLATO研究。該研究是一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、雙盲，雙模擬，平行、事件驅(qū)動(dòng)的臨床Ⅲ期研究，入組的18624例ACS患者涵蓋了全體ACS患者類型（不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死），及初始接受藥物治療或用經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI），或用冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）治療的患者。頭對(duì)頭地比較了替格瑞洛（負(fù)荷劑量180 mg，此后90 mg每日2次）和氯吡格雷（負(fù)荷劑量300～600 mg，此后75 mg，每日1次）用于ACS患者的抗血小板治療的療效與安全性[21]。 結(jié)果顯示，在每日使用阿司匹林的背景下，與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療12個(gè)月顯著降低心血管死亡/心肌梗死/卒中復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)16%，獲益主要出現(xiàn)在心血管死亡、心肌梗死這兩項(xiàng)指標(biāo)上，其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別下降21%和16%。此外，在治療早期即出現(xiàn)效果（30天時(shí)絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降[ARR]1.0%，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降[RRR]12%），并且療效在整個(gè)12個(gè)月內(nèi)持續(xù)存在。這表明ACS患者使用替格瑞洛治療長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月是合適的[22]。在PLATO研究的基礎(chǔ)上還進(jìn)行了多項(xiàng)的亞組分析，包括體重、性別、糖尿病病史、短暫性缺血發(fā)作或非出血性卒中、或血運(yùn)重建、合并用藥治療、指示事件的最終診斷和隨機(jī)時(shí)擬進(jìn)行的治療途徑。這些研究的結(jié)果一致證明替格瑞洛的治療作用優(yōu)于氯吡格雷2-11。在安全性方面，替格瑞洛組和氯吡格雷組的主要出血發(fā)生率相似（分別為11.6%和11.2%，P=0.43）[23]。
毒理學(xué)數(shù)據(jù)
基于常規(guī)安全藥理學(xué)、單次及重復(fù)劑量毒理和潛在遺傳毒性研究，替格瑞洛及主要代謝產(chǎn)物的臨床前數(shù)據(jù)未顯示對(duì)人體存在無法接受的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。[24]
藥代動(dòng)力學(xué)特性
替格瑞洛的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，直至1260 mg，替格瑞洛和活性代謝產(chǎn)物（AR C124910XX）暴露量與劑量基本成正比。[25] 替格瑞洛口服后迅速吸收，中位tmax 約為1.5小時(shí)[26]。由于替格瑞洛為非前體藥物，直接作用于P2Y12受體，無須經(jīng)肝臟代謝激活，可快速生成其主要循環(huán)代謝產(chǎn)物AR-C124910XX。藥物本身及其代謝產(chǎn)物均有活性，因此不但可快速且強(qiáng)效地抑制ADP介導(dǎo)的血小板聚集，且有效性不受肝臟CYP 2C19基因多態(tài)性影響。這一點(diǎn)在臨床上非常重要，因?yàn)槁冗粮窭资且环N前體藥物，須在肝內(nèi)通過肝細(xì)胞色素P450酶（CYP）的作用下經(jīng)兩步代謝為活性代謝產(chǎn)物方可發(fā)揮抑制血小板效應(yīng)。因此，基因多態(tài)性是造成氯吡格雷反應(yīng)變異性的主要原因之一，導(dǎo)致其抗血小板效應(yīng)難以預(yù)測(cè)。而CYP2C19*2等位基因在人群中普遍存在，中國多項(xiàng)調(diào)查顯示，其在人群中的存在率約在25%~35%之間[27]。 替格瑞洛主要通過肝代謝消除。通過服用放射標(biāo)記的替格瑞洛，測(cè)得放射物的平均回收率約為84%（糞便中含有58%，尿液中含有26%）。替格瑞洛的平均t1/2約為7小時(shí)，活性代謝產(chǎn)物為9小時(shí)。[28]。
適應(yīng)癥
本品用于急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受藥物治療和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療的患者，降低血栓性心血管事件的發(fā)生率。與氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率，兩治療組之間的差異來源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面無差異。 在ACS患者中，對(duì)本品與阿司匹林聯(lián)合用藥進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林維持劑量大于100 mg會(huì)降低替格瑞洛減少復(fù)合終點(diǎn)事件的臨床療效，因此，阿司匹林的維持劑量不能超過每日100 mg。
用法用量
口服。本品可在飯前或飯后服用。 本品起始劑量為單次負(fù)荷量180 mg（90 mg×2片），此后每次1片（90 mg），每日兩次。 除非有明確禁忌，本品應(yīng)與阿司匹林聯(lián)合用藥。在服用首劑負(fù)荷阿司匹林后，阿司匹林的維持劑量為每日1次，每次75～100mg。 已經(jīng)接受過負(fù)荷劑量氯吡格雷的ACS患者，可以開始使用替格瑞洛。 治療中應(yīng)盡量避免漏服。如果患者漏服了一劑，應(yīng)在預(yù)定的下次服藥時(shí)間服用一片90 mg（患者的下一個(gè)劑量）。 本品的治療時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月，除非有臨床指征需要中止本品治療。超過12個(gè)月的用藥經(jīng)驗(yàn)?zāi)壳吧杏邢蕖?急性冠脈綜合征患者過早中止任何抗血小板藥物（包括本品）治療，可能會(huì)使基礎(chǔ)病引起的心血管死亡或心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，應(yīng)避免過早中止治療。
不良反應(yīng)
在10000例患者中對(duì)替格瑞洛片的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其中包括治療期超過1年的3000多例患者。在替格瑞洛治療的患者中，最常報(bào)告的不良反應(yīng)為呼吸困難、挫傷和鼻出血，這些事件的發(fā)生率高于氯吡格雷組患者。 其他常見不良反應(yīng)為：胃腸道出血，皮下或真皮出血，瘀斑以及操作部位出血，偶見不良反應(yīng)為：顱內(nèi)出血、頭暈頭痛、眼出血、咯血、嘔血、胃腸道潰瘍出血、痔瘡出血、胃炎、口腔出血、嘔吐、腹瀉、腹痛、惡心、消化不良、瘙癢、皮疹及尿道和陰道出血、操作后出血；罕見不良反應(yīng)為：高尿酸血癥、意識(shí)混亂、感覺異常、耳出血、眩暈、腹膜后出血、便秘、關(guān)節(jié)積血、血肌酐升高、傷口出血、創(chuàng)傷性出血。在PLATO研究中，替格瑞洛組急性期出現(xiàn)室性間歇的患者為6.0%；1個(gè)月后室性間歇的發(fā)生率為2.2%。
禁忌癥
對(duì)替格瑞洛或本品任何輔料成分過敏者。 活動(dòng)性病理性出血（如消化性潰瘍或顱內(nèi)出血）的患者。 有顱內(nèi)出血病史者 中-重度肝臟損害患者 因聯(lián)合用藥可導(dǎo)致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（如： 酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋和阿扎那韋）聯(lián)合用藥。
注意事項(xiàng)
有出血傾向（例如近期創(chuàng)傷、近期手術(shù)、凝血功能障礙、活動(dòng)性或近期胃腸道出血）的患者慎用本品。 在服用替格瑞洛片后24小時(shí)內(nèi)聯(lián)合使用其它可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)藥品（例如：用NSAIDS、口服抗凝血藥和/或纖溶劑）的患者，慎用本品。對(duì)于實(shí)施擇期手術(shù)的患者，如果抗血小板藥物治療不是必須的，應(yīng)在術(shù)前7天停止使用替格瑞洛。心動(dòng)過緩事件風(fēng)險(xiǎn)很大的患者（例如患有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、2度或3度房室傳導(dǎo)阻滯或心動(dòng)過緩相關(guān)暈厥但未裝起搏器的患者）需要謹(jǐn)慎使用替格瑞洛。有哮喘和/或COPD病史的患者應(yīng)慎用替格瑞洛。應(yīng)避免中斷替格瑞洛片治療。如果必須暫時(shí)停用替格瑞洛（如治療出血或擇期外科手術(shù)），則應(yīng)盡快重新開始給予治療。停用替格瑞洛將會(huì)增加心肌梗死、支架血栓和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。
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