核與化學(xué)損傷/全身中毒性毒劑中毒原理及毒理作用
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一、中毒機(jī)理
氰離子對細(xì)胞線粒體內(nèi)呼吸鏈的細(xì)胞色素氧化酶（cytochrome oxidase，E.C.1.9.3.1）具有很高的親和力，與細(xì)胞色素氧化酶的結(jié)合后使之失去活性，從而阻斷細(xì)胞呼吸和氧化磷酸化過程（圖14-2）。
圖14-2 氰離子對細(xì)胞呼吸鏈的抑制和MHb的抗毒原理
細(xì)胞色素氧化酶是以鐵卟啉為輔基的蛋白質(zhì)，含有兩個(gè)血紅素A基團(tuán)和兩個(gè)銅原子，分別為細(xì)胞色素a和a3。a和a3兩個(gè)成分至今未能分離，故將細(xì)胞色素a和a3合稱為細(xì)胞色素氧化酶。氫氰酸對細(xì)胞色素氧化酶的抑制作用，主要是CN-與細(xì)胞色素a3中的鐵離子（Fe3+）配位結(jié)合所造成。K14CN實(shí)驗(yàn)證明，CN-與細(xì)胞色素氧化酶呈下列方式結(jié)合：
氧化型細(xì)胞色素氧化酶與CN-結(jié)合后便失去傳遞電子的能力。以至氧不能被利用、氧化磷酸化受阻、ATP合成減少、細(xì)胞攝取能量嚴(yán)重不足而窒息。
體外實(shí)驗(yàn)證明，KCN1.5×10-6M可抑制小鼠肝細(xì)胞色素氧化酶50％活性；濃度4.2×10-2M時(shí)，酶活力完全被抑制。
動物實(shí)驗(yàn)證明，中毒癥狀與細(xì)胞色素氧化酶活力抑制程度是平等的，酶活力恢復(fù)后，中毒癥狀即隨之消失。氰化物對細(xì)胞色素氧化酶抑制速度與中毒劑量和動物種類有關(guān)。如圖14-3所示，小白鼠腹腔注射KCN3mg/kg和5mg/kg后5～15分鐘酶抑制達(dá)最高值70％左右，恢復(fù)正常時(shí)間為20～30分鐘。
圖14-3 KCN對小鼠肝細(xì)胞色素氧化酶的抑制
氰離子還能抑制其它含高鐵血紅素的酶，如與過氧化氫酶、過氧化物酶（peroxidaes）細(xì)胞色素C過氧化物酶等形成復(fù)合物，但濃度較抑制細(xì)胞色素氧化酶要高1～2個(gè)數(shù)量級。一些非血紅素的含金屬元素的酶，如酪氨酸酶、抗壞血酸氧化酶、黃嘌呤氧化酶、氨基酸氧化酶等，也能與氰離子形成復(fù)合物。但其濃度高至10-2～10-3M時(shí)才呈現(xiàn)不同程度的抑制作用。此外，氰化物與含有席夫堿（schiff base）中間體的核糖－2-磷酸羧基酶和2-酮基－4-羥基戊二酸鹽醛縮酶（2-keto－4-hydroxy glutarate aldolase）結(jié)合形成氰酸中間體而抑制這些酶活性。
二、毒理作用
中樞神經(jīng)系統(tǒng)對氰離子十分敏感，急性氰化物中毒可引起某些腦區(qū)和髓磷酯的退行性變。同時(shí)氰離子抑制細(xì)胞內(nèi)多種酶系統(tǒng)，改變介質(zhì)的代謝、Ca+濃度明顯增高和膜酯的過氧化作用增強(qiáng)、抗氧化防護(hù)系統(tǒng)破壞、氧化磷酸化阻滯及組織不能利用氧等。呈現(xiàn)中毒性缺氧功能改變。首先皮層中樞功能受到影響。小劑量氫氰酸即可引起皮層抑制，條件反射消失。嚴(yán)重中毒時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)呈現(xiàn)自上而下進(jìn)行性抑制。腦電活動與中樞活動改變一致，如給猴、貓靜脈注射NaCN，首先大腦皮層運(yùn)動區(qū)域活動減弱或消失，繼之丘腦下部各神經(jīng)核、中腦、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和延腦電活動相繼抑制。腦電活動恢復(fù)時(shí)，則先從較低部位開始，自下而上逆行恢復(fù)。
（二）呼吸系統(tǒng)
小劑量引起呼吸興奮；大劑量，呼吸先興奮后抑制。呼吸先中深加快，接著呼吸暫停，而后再次出現(xiàn)不規(guī)則呼吸和第二次呼吸停止。呼吸中樞麻痹是氫氰酸中毒死亡的主要原因。氰化物引起呼吸功能變化的因素有：①對呼吸中樞的直接作用；②興奮頸動脈體和主動脈體化學(xué)感受器反射性興奮呼吸中樞。切斷神經(jīng)通路呼吸興奮則明顯降低；③缺氧、能量代謝等障礙，血液pH的改變；④呼吸肌痙攣和麻痹。
小劑量氰化物對心血管有興奮作用，表現(xiàn)心跳加快、心搏出量增大、血壓升高，隨后逐漸恢復(fù)正常。若中毒劑量較大，繼興奮之后，可出現(xiàn)抑制，心跳緩慢、心搏出量減少、血壓下降，直至心跳停止。心跳在呼吸停止后可維持?jǐn)?shù)分鐘。循環(huán)衰竭亦是導(dǎo)致氰化物中毒死亡的原因之一。引起上述變化的因素有：①氰離子對心血管運(yùn)動和中樞的直接作用；②主動脈體和頸動脈體化學(xué)感受器的反射性作用；③對心臟的直接作用。實(shí)驗(yàn)證明，人靜脈注射小劑量NaCN（0.11～0.2mg/kg），心電圖有竇性停搏、竇性心律不齊、心率減慢至逐漸加快，3分鐘內(nèi)恢復(fù)正常。人吸入致死劑量氫氰酸，出現(xiàn)心率變慢、竇性心律不齊、P波消失、房室傳導(dǎo)阻滯、心室纖維性顫動；QRS波可有電壓和形態(tài)改變，T波振幅增大，S-T段縮短以至消失。中毒后發(fā)生心電圖異常的機(jī)理是復(fù)雜的，早期的變化可能是神經(jīng)原性，是毒物反射性或中樞性效應(yīng)結(jié)果，后期的變化可能是氰離子對心臟的直接損害和缺氧所致。④對外周血管的直接擴(kuò)張作用和組織中毒性缺氧等。
（四）生化代謝改變
氰化物所致組織中毒性缺氧和細(xì)胞內(nèi)生化代謝改變包括：有氧氧化代謝受阻、無氧代謝增強(qiáng)、氧化磷酸化減少、ATP/ADP比值縮小甚至倒置；血糖、乳酸以及無機(jī)磷機(jī)鹽、二磷酸已糖、磷酸甘油、磷酸丙酮酸等明顯增加。血液中因酸性產(chǎn)物增加、酸堿平衡失調(diào)、pH下降，發(fā)生代謝性酸中毒。因血氧不能充分利用，靜脈血氧含量增高，靜脈血氧差明顯縮小、靜脈血似動脈血呈鮮紅色。
實(shí)驗(yàn)證明，大白鼠腹腔注射KCN發(fā)生痙攣時(shí)，腦組織γ-氨基丁酸明顯降低、谷氧酸含量明顯增加、細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增高和神經(jīng)遞質(zhì)釋放；血液氧化型谷胱甘肽含量急劇減少、谷胱甘肽總量卻增加；凝血酶原和凝血第Ⅶ因子缺乏，使血液凝固性降低；血液和尿中硫氰酸鹽含量明顯增加。體溫下降與中毒劑量有關(guān)，劑量越大，降低愈甚。
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