生物堿
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定義
生物堿（Alkaloid）
生物堿（alkaloid）是存在于自然界（主要為植物，但有的也存在于動物）中的一類含氮的堿性有機化合物，有似堿的性質，所以過去又稱為贗堿。大多數有復雜的環狀結構，氮素多包含在環內，有顯著的生物活性，是中草藥中重要的有效成分之一。具有光學活性。但也有少數生物堿例外。
如麻黃堿是有機胺衍生物，氮原子不在環內；咖啡因雖為含氮的雜環衍生物，但堿性非常弱，或基本上沒有堿性；秋水仙堿幾乎完全沒有堿性，氮原子也不在環內……等。由于它們均來源于植物的含氮有機化合物，而又有明顯的生物活性，故仍包括在生物堿的范圍內。而有些來源于天然的含氮有機化合物，如某些維生素、氨基酸、肽類，習慣上又不屬于“生物堿"，所以"生物堿"一詞到現在還未有嚴格而確切的定義。
種類
已知生物堿種類很多，約在2，000種以上，有一些結構式還沒有完全確定。它們結構比較復雜，可分為59種類型。隨著新的生物堿的發現，分類也將隨之而更新。由于生物堿的種類很多，各具有不同的結構式，因此彼此間的性質會有所差異。但生物堿均為含氮的有機化合物，總有些相似的性質，如：
形態：
大多數生物堿是結晶形固體；有些是非結晶形粉末；還有少數在常溫時為液體，如煙堿（Nicotine）,毒芹堿（Coniine）等。
類型
按照生物堿的基本結構，已可分為60類左右。下面介紹一些主要類型：有機胺類(麻黃堿、益母草堿、秋水仙堿)、吡咯烷類(古豆堿、千里光堿、野百合堿)、吡啶類(菸堿、檳榔堿、半邊蓮堿)、異喹啉類(小檗堿、嗎啡、粉防己堿)、吲哚類(利血平、長春新堿、麥角新堿)、莨菪烷類(阿托品、東莨菪堿)、咪唑類(毛果蕓香堿)、喹唑酮類(常山堿)、嘌呤類(咖啡堿、茶堿)、甾體類(茄堿、浙貝母堿、澳洲茄堿)、二萜類(烏頭堿、飛燕草堿)、其它類(加蘭他敏、雷公藤堿)。
顏色
：一般為無色。只有少數帶有顏色，例如小 堿（Berberine）、木蘭花堿（Magnoflorine）、蛇根堿（Serpentine）等均為黃色。
味感：
不論生物堿本身或其鹽類，多具苦味，有些味極苦而辛辣，還有些刺激唇舌的焦灼感。
酸堿反應：
大多呈堿性反應。但也有呈中性反應的，如秋水仙堿；也有呈酸性反應的，如茶堿和可可豆堿；也有呈兩性反應的，如嗎啡（Morphine）和檳榔堿（Arecaadine）。
溶解度：
大多數生物堿均幾乎不溶或難溶于水。能溶于氯仿、乙醚、酒精、丙酮、苯等有機溶劑。也能溶于稀酸的的水溶液而成鹽類。生物堿的鹽類大多溶于水。但也有不少例外，如麻黃堿（Ephedrine）可溶于水，也能溶于有機溶劑。又如煙堿、麥角新堿（Ergonovine）等在水中也有較大的溶解度。
旋光性：
大多數生物堿含有不對稱碳原子，有旋光性，多數呈左旋光性。只有少數生物堿，分子中沒有不對稱碳原子，如那碎因（Narceine）則無旋光性。還有少數生物堿，如煙堿，北美黃連堿（Hydrastine）等在中性溶液中呈左旋性，在酸性溶液中則變為右旋性。
揮發性：
在常壓時絕大多數生物堿均無揮發性。直接加熱先熔融，繼被分解；也可能熔融而同時分解。只有在高度真空下才能因加熱而有升華現象。但也有些例外，如麻黃堿，在常壓下也有揮發性；咖啡因在常壓時加熱至180。C以上，即升華而不分解。生物堿大都用于醫藥治療及研究。少數品種用于分析[如白路新（Brucine）測定硝酸鹽]或作為對比樣品。 生物堿一般性質較穩定，在貯存上除避光外，不需特殊貯存保管。
分布規律：
1）絕大多數生物堿分布在高等植物，尤其是雙子葉植物中，如毛茛科、罌粟科、防己科、茄科、夾竹桃科、蕓香科、豆科、小檗科等。（2）極少數生物堿分布在低等植物中。（3）同科同屬植物可能含相同結構類型的生物堿。（4）一種植物體內多有數種或數十種生物堿共存，且它們的化學結構有相似之處。
存在形式：有機酸鹽、無機酸鹽、游離狀態、酯、苷等。
生物堿的常見結構類型有哪些
這一部分內容需要結合后面的重點中藥（如麻黃、黃連、洋金花、苦參、漢防己、馬錢子、烏頭等）中所含的生物堿的結構類型去掌握。重要類型包括：
吡啶類：主要是喹喏里西啶類（苦參所含生物堿，如苦參堿）。
莨菪烷類：洋金花所含生物堿，如莨菪堿。
異喹啉類：主要有芐基異喹啉類（如罌粟堿）、雙芐基異喹啉類（漢防己所含生物堿，如漢防己甲素）、原小檗堿類（黃連所含生物堿，如小檗堿）和嗎啡類（如嗎啡、可待因）。
吲哚類：主要有色胺吲哚類（如吳茱萸堿）、單萜吲哚類（馬錢子所含生物堿，如士的寧）、二聚吲哚類（如長春堿、長春新堿）。
萜類：烏頭所含生物堿（如烏頭堿）、紫杉醇。
甾體：貝母堿
生物堿的物理性質有哪些
這一部分內容需要重點掌握某些生物堿特殊的物理性質，主要包括：
液體生物堿：煙堿、檳榔堿、毒藜堿。
具揮發性的生物堿：麻黃堿、偽麻黃堿。
具升華性的生物堿：咖啡因
具甜味的生物堿：甜菜堿
有顏色的生物堿：小檗堿、蛇根堿、小檗紅堿。
另外需注意生物堿的旋光性受多種因素的影響，如溶劑、pH值、生物堿存在狀態等。同時生物堿的旋光性影響其生理活性，通常左旋體的生理活性強于右旋體。
苦參生物堿的結構類型是什么？其理化性質和提取分離方法有哪些？
（1）結構類型
苦參所含生物堿主要是苦參堿和氧化苦參堿。此外還含有羥基苦參堿、N-甲基金雀花堿、安那吉堿、巴普葉堿和去氫苦參堿（苦參烯堿）等。這些生物堿都屬于喹喏里西啶類衍生物。除N-甲基金雀花堿外，均由兩個哌啶環共用一個氮原子稠合而成。分子中均有2個氮原子，一個是叔胺氮，一個是酰胺氮。
（2）理化性質
堿性：苦參中所含生物堿均有兩個氮原子。一個為叔胺氮（N-1），呈堿性；另一個為酰胺氮（N-16），幾乎不顯堿性，所以它們只相當于一元堿。苦參堿和氧化苦參堿的堿性比較強。
溶解性：苦參堿的溶解性比較特殊，不同于一般的叔胺堿，它既可溶于水，又能溶于氯仿、乙醚等親脂性溶劑。氧化苦參堿是苦參堿的氮氧化物，具半極性配位鍵，其親水性比苦參堿更強，易溶于水，難溶于乙醚，但可溶于氯仿。
極性：苦參生物堿的極性大小順序是：氧化苦參堿＞羥基苦參堿＞苦參堿。
（3）提取分離
苦參以稀酸水滲漉，酸水提取液通過強酸性陽離子交換樹脂提取總生物堿。苦參堿和氧化苦參堿的分離，利用二者在乙醚中的溶解度不同進行。
麻黃生物堿的結構類型是什么
其理化性質、鑒別反應和提取分離方法有哪些
（1）結構類型
麻黃中含有多種生物堿，以麻黃堿和偽麻黃堿為主，其次是甲基麻黃堿、甲基偽麻黃堿和去甲基麻黃堿、去甲基偽麻黃堿。麻黃生物堿分子中的氮原于均在側鏈上，屬于有機胺類生物堿。麻黃堿和偽麻黃堿屬仲胺衍生物，且互為立體異構體，它們的結構區別在于Cl的構型不同。
（2）理化性質
揮發性：麻黃堿和偽麻黃堿的分子量較小，具有揮發性。
堿性：麻黃堿和偽麻黃堿為仲胺生物堿，堿性較強。由于偽麻黃堿的共軛酸與
C2-OH形成分子內氫鍵穩定性大于麻黃堿，所以偽麻黃堿的堿性強于麻黃堿。
溶解性：由于麻黃堿和偽麻黃堿的分子較小，其溶解性與一般生物堿不完全相同，既可溶于水，又可溶于氯仿，但偽麻黃堿在水中的溶解度較麻黃堿小。麻黃堿和偽麻黃堿形成鹽以后的溶解性能也不完全相同，如草酸麻黃堿難溶于水，而草酸偽麻黃堿易溶于水；鹽酸麻黃堿不溶于氯仿，而鹽酸偽麻黃堿可溶于氯仿。
（3）鑒別反應
麻黃堿和偽麻黃堿不能與大數生物堿沉淀試劑發生反應，但可用下述反應鑒別：
二硫化碳-硫酸銅反應
屬于仲胺的麻黃堿和偽麻黃堿產生棕色沉淀。屬于叔胺的甲基麻黃堿、甲基偽麻黃堿和屬于伯胺的去甲基麻黃堿、去甲基偽麻黃堿不反應。
銅絡鹽反應 麻黃堿和偽麻黃堿的水溶液加硫酸銅、氫氧化鈉，溶液呈藍紫色。
（4）提取分離
溶劑法：利用麻黃堿和偽麻黃堿既能溶于水，又能溶于親脂性有機溶劑的性質，以及麻黃堿草酸鹽比偽麻黃堿草酸鹽在水中溶解度小的差異，使兩者得以分離。方法為麻黃用水提取，水提取液堿化后用甲苯萃取，甲苯萃取液流經草酸溶液，由于麻黃堿草酸鹽在水中溶解度較小而結晶析出，而偽麻黃堿草酸鹽留在母液中。
水蒸汽蒸餾法：麻黃堿和偽麻黃堿在游離狀態時具有揮發性，可用水蒸汽蒸餾法從麻黃中提取。
離子交換樹脂法：利用生物堿鹽能夠交換到強酸型陽離子交換樹脂柱上，而麻黃堿的堿性較偽麻黃堿弱，先從樹脂柱上洗脫下來，從而使兩者達到分離。
生物堿類藥物（重點在鑒別，N的位置，有哪些電效應）
苯烴胺類（鹽酸麻黃堿和鹽酸偽麻黃堿）
氮原子在側鏈上，堿性較一般生物堿強，易與酸成鹽。
阿托品和山莨菪堿是由托烷衍生的醇（莨菪醇）和莨菪酸縮合而成，具有酯結構。分子結構中，氮原子位于五元酯環上，故堿性也較強，易與酸成鹽。
奎寧和奎尼丁為喹啉衍生物，其結構分為喹啉環和喹啉堿兩個部分，各含一個氮原子，喹啉環含芳香族氮，堿性較弱；喹啉堿微脂環氮，堿性強。
嗎啡分子中含有酚羥基和叔胺基團，故屬兩性化合物，但堿性略強；可待因分子中無酚羥基，僅存在叔胺基團，堿性較嗎啡強。
吲哚類（硝酸士的寧和利血平）
士的寧和利血平分子中含有兩個堿性強弱不同的氮原子，N1處于脂肪族碳鏈上，堿性較N2強，故士的寧堿基與一分子硝酸成鹽。
黃嘌呤類（咖啡因和茶堿）
咖啡因和茶堿分子結構中含有四和氮原子，但受鄰位羰基吸電子的影響，堿性弱，不易與酸結合成鹽，其游離堿即供藥用。
鑒別試驗：特征鑒別反應。
1.雙縮脲反應系芳環側鏈具有氨基醇結構的特征反應。
鹽酸麻黃堿和偽麻黃堿在堿性溶液中與硫酸銅反應，Cu2+與仲胺基形成紫堇色配位化合物，加入乙醚后，無水銅配位化合物及其有2 個結晶水的銅配位化合物進入醚層，呈紫紅色，具有4個結晶水的銅配位化合物則溶于水層呈藍色。
2.Vitali反應系托烷生物堿的特征反應。
硫酸阿托品和氫溴酸山莨菪堿等托烷類藥物均顯莨菪酸結構反應，與發煙硝酸共熱，即得黃色的三硝基（或二硝基）衍生物，冷后，加醇制氫氧化鉀少許，即顯深紫色。
3.綠奎寧反應系含氧喹啉（喹啉環上含氧）衍生物的特征反應硫酸奎寧和硫酸奎尼丁都顯綠奎寧反應，在藥物微酸性水溶液中，滴加微過量的溴水或氯水，再加入過量的氨水溶液，即顯翠綠色。
4.Marquis反應系嗎啡生物堿的特征反應。
取得鹽酸嗎啡，加甲醛試液，即顯紫堇色。靈敏度為0.05μg. 5.Frohde反應系嗎啡生物堿的特征反應。
鹽酸嗎啡加鉬硫酸試液0.5ml，即顯紫色，繼變為藍色，最后變為棕綠色。靈敏度為0.05μg. 6.官能團反應系吲哚生物堿的特征反應。
利血平結構中吲哚環上的β位氫原子較活潑，能與芳醛縮合顯色。
與香草醛反應。利血平與香草醛試液反應，顯玫瑰紅色。
與對-二甲氨基苯甲醛反應。利血平加對-二氨基苯甲醛，冰醋酸與硫酸，顯綠色，再加冰醋酸，轉變為紅色。
5.紫脲酸反應系黃嘌呤類生物堿的特征反應。
咖啡因和茶堿中加鹽酸與氯酸鉀，在水浴上蒸干，遇氨氣即生成四甲基紫脲酸銨，顯紫色，加氫氧化鈉試液，紫色即消失。
6.還原反應系鹽酸嗎啡與磷酸可待因的區分反應。
嗎啡具弱還原性。本品水溶液加稀鐵氰化鉀試液，嗎啡被氧化生成偽嗎啡，而鐵氰化鉀被還原為亞鐵氰化鉀，再與試液中的三氯化鐵反應生成普魯士藍。
可待因無還原性，不能還原鐵氰化鉀，故此反應為嗎啡與磷酸可待因的區分反應。
特殊雜質檢查
：
利用藥物和雜質在物理性質上的差異。
硫酸奎寧中“氯仿-乙醇中不溶物”的檢查鹽酸嗎啡中“其它生物堿”的檢查旋光性的差異：用于硫酸阿托品中“莨菪堿”的檢查對光選擇性吸收的差異：利血平生產或儲存過程中，光照和有氧存在下均易氧化變質，氧化產物發出熒光。因此規定：供試品置紫外光燈（365nm）下檢視，不得顯明顯熒光。
吸附性質的差異：硫酸奎寧制備過程中可能存在“其它金雞納堿”。利用吸附性質的差異，采用硅膠G薄層進行檢查。規定限度為0.5%.利用藥物和雜質和化學性質上的差異。
與一定試劑反應產生沉淀硫酸阿托品制備過程中可能帶入（如莨菪堿、顛茄堿）雜質，因此需要檢查“其它生物堿”。利用其它生物堿堿性弱于阿托品的性質，取供試品的鹽酸水溶液，加入氨試液，立即游離，發生渾濁。規定0.25g藥物中不得發生渾濁。
與一定試劑產生顏色反應① 鹽酸嗎啡中阿撲嗎啡的檢查② 鹽酸嗎啡中罌粟堿的檢查③ 磷酸可待因中嗎啡的檢查④ 硝酸士的寧中馬錢子堿的檢查含量測定非水溶液滴定法：
生物堿類藥物一般具有弱堿性，通常可在冰醋酸或醋酐等酸性溶液中，用高氯酸滴定液直接滴定，以指示劑或電位法確定終點。
⑴氫鹵酸鹽的滴定在滴定生物堿的氫鹵酸鹽時，一般均預先在冰醋酸中加入醋酸汞的冰醋酸溶液，使氫鹵酸生成在冰醋酸中難解離的鹵化汞，從而消除氫鹵酸對滴定反應的不良影響。
加入的醋酸汞量不足時，可影響滴定終點而使結果偏低，過量的醋酸汞（理論量的1～3倍）并不影響測定的結果。
⑵硫酸鹽的測定硫酸為二元酸，在水溶液中能完成二級電離，生成SO42-，但在冰醋酸介質中，只能離解為HSO4-，不再發生二級離解。因此，生物堿的硫酸鹽，在冰醋酸的介質中只能被滴定至生物堿的硫酸氫鹽。
硫酸阿托品的含量測定。溶劑：冰醋酸和醋酐，指示劑：結晶紫，滴定液：高氯酸。至溶液顯純藍色。
硫酸奎寧的含量測定。1摩爾的硫酸奎寧可消耗3摩爾的高氯酸。
硫酸奎寧片的含量測定。硫酸奎寧經強堿溶液堿化，生成奎寧游離堿，在與高氯酸反應，因此1摩爾的硫酸奎寧可消耗4摩爾的高氯酸。
⑶硝酸鹽的測定：
硝酸在冰醋酸介質中雖為弱酸，但是他具有氧化性，可以使指示劑變色，所有采用非水溶液滴定法測定生物堿硝酸鹽時，一般不用指示劑而用電位法指示終點。
如硝酸士的寧。
⑷磷酸鹽的測定：
磷酸在冰醋酸介質中的酸性極弱，不影響滴定反應的定量完成，可按常法測定。
磷酸可待因。
提取中和法提取中和法是根據生物堿鹽類能溶于水而生物堿不溶于水的特性，可以采用有機溶劑提取后測定。
堿化、提取、滴定
。按下列任何一種方法處理后測定
① 將有機溶劑蒸干，于殘渣中加定量過量的酸滴定液使溶解，再用堿滴定液回滴剩余的酸；若生物堿易揮發或分解，應在蒸至近干時，先加入酸滴定液“固定”生物堿，再繼續加熱除去殘余的有機溶劑，放冷后完成滴定。
② 將有機溶劑蒸干，于殘渣中加少量中性乙醇使溶解，任何用酸滴定液直接滴定。
③ 不蒸去有機溶劑，而直接于其中加定量過量的酸滴定液，振搖，將生物堿轉提入酸液中，分出酸液置另一錐形瓶中，有機溶劑層再用水分次振搖提取，合并水提取液和酸液，最后用堿滴定液回滴定。
測定條件的選擇能使生物堿游離的堿化試劑有氨水、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鈣和氧化鎂等。但強堿不適用于下列生物堿類藥物的游離：
① 含酯結構的藥物，如阿托品和利血平等，與強堿接觸，易引起分解。
② 含酚結構的藥物，如嗎啡，可與強堿形成酚鹽而溶于水，難以被有機溶劑提取。
③ 含脂肪性共存物的藥物，當有脂肪性物質與生物堿共存時，堿化后易發生乳化，使提取不完全。
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