病理學/影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在因素及其作用機制
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腫瘤發(fā)生和發(fā)展是一個十分復雜的問題，除了外界致癌因素的作用外，機體的內(nèi)在因素也起著重要作用，后者包括宿主對腫瘤反應，以及腫瘤對宿主的影響。這些內(nèi)在因素是復雜的，許多問題至今尚未明了，還有待進一步研究。機體的內(nèi)在因素可分為以下幾方面；
1．遺傳因素 人類腫瘤是否有遺傳性，以及遺傳因素在人類腫瘤的發(fā)生上究竟起多大的作用？這是人們普遍關注并不斷深入研究的課題。根據(jù)一些高癌家族系譜的分析,有以下幾種不同情況：
（1） 呈常染色顯性遺傳的腫瘤：如視網(wǎng)膜母細胞瘤、腎母細胞瘤、腎上腺或神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)母細胞瘤等。一些癌前疾病，如結腸多發(fā)性腺瘤性息肉癥、神經(jīng)纖維瘤病等本身 不是惡性腫瘤，但惡變率極高，有100％的結腸家族性多發(fā)性腺瘤性息肉病的病例在50歲以前發(fā)生惡變，成為多發(fā)性結腸腺癌。這些腫瘤和癌前疾病都屬單基因 遺傳，以常染色體顯性遺傳的規(guī)律出現(xiàn)。其特點為早年（兒童期）發(fā)病，腫瘤呈多發(fā)性，常累及雙側器官。
（2）呈常染色體隱性遺傳的遺傳綜合 征：如患Bloom綜合征（先天性毛細血管擴張性紅斑及生長發(fā)育障礙）時易發(fā)生白血病及其他惡性腫瘤；毛細血管擴張性共濟失調癥患者多發(fā)生急性白血病和淋 巴瘤；著色性干皮病患者經(jīng)紫外光照射后易患皮膚基底細胞癌、磷狀細胞癌或黑色素瘤。這些腫瘤易感性高的人常伴有某種遺傳缺陷，如免疫缺陷、染色體缺陷和內(nèi) 切酶等的缺陷。
（3）遺傳因素與環(huán)境因素在腫瘤發(fā)生中起協(xié)同作用，而環(huán)境因素更為重要，決定這類腫瘤的遺傳因素是屬于多基因的。目前發(fā)現(xiàn)不少常見腫瘤有家族史，如乳腺癌、胃腸癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、白血病、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、黑色素瘤等。
總 的說來不同的腫瘤可能有不同遺傳傳遞方式，真正直接遺傳的只是少數(shù)不常見的腫瘤。遺傳因素在大多數(shù)腫瘤發(fā)生中的作用是對致癌因子的易感性或傾向性。 Kundson(1974)提出二次突變假說（two hit hypothesis）來解釋遺傳性損害在腫瘤發(fā)生中作用。以現(xiàn)代分子生物學的術語來描述這一假說是：以視網(wǎng)膜母細胞瘤例，Rb基因定位于染色體 13q14，只有兩條同源染色體上的Rb等位基因都被滅活，即需經(jīng)兩次突變后，才能使腫瘤發(fā)生。在家族性視網(wǎng)膜母細胞瘤患兒基因組中已經(jīng)存在一個從父母得 到的有缺陷的Rb基因拷貝，另一個Rb基因拷貝正常的（雜合型），因而只要再有一次體細胞突變，即可形成腫瘤（純合型）。這種家族性視網(wǎng)膜母細胞瘤的患兒 年齡小，雙側發(fā)病的較多。而在散發(fā)性的視網(wǎng)膜母細胞瘤的患兒，由于其兩個正常的Rb等位基因都要通過體細胞突變而失活才能發(fā)病，故出現(xiàn)這種病例的可能性只 有家族性的萬分之一，而且發(fā)病較晚，多為單側。
2．宿主對腫瘤的反應——腫瘤免疫惡性轉化是由于遺傳基 因的改變引起的。有些異常基因表達的蛋白可引起免疫系統(tǒng)的反應，從而使機體能消滅這些“非已”的轉化細胞。如果沒有這種免疫監(jiān)視機制，則腫瘤的發(fā)生要比實 際上出現(xiàn)的多得多。關于腫瘤免疫的研究不僅對腫瘤的發(fā)生有重要的意義。而且為腫瘤的免疫治療指出了方向。
（1）腫瘤抗原：引起機體免疫反應的腫瘤抗原可分為兩類：①只存在于腫瘤細胞而不存在于正常細胞的腫瘤特異性抗原；②存在于腫瘤細胞和某些正常細胞的腫瘤相關抗原。
盡 管在腫瘤特異性抗原的研究上花費了大量的時間和精力，企圖尋找某種腫瘤的特異性抗原。但是現(xiàn)已在化學致癌的動物模型中發(fā)現(xiàn)，腫瘤特異性抗原是個體獨特的， 即不同個體中同一種致癌物誘發(fā)的同一組織學類型的腫瘤有不同的特異性抗原。因此用檢測某種腫瘤特異性抗原來診斷或用某抗體來治療某些腫瘤的可能性在目前尚 不存在。腫瘤特異性抗原的個體獨特性的原因是，癌變時癌基因發(fā)生突變的隨機性引起異常蛋白的隨機出現(xiàn)，因而無法產(chǎn)生特定的針對某一類腫瘤的抗原。
腫 瘤相關抗原在腫瘤中的表達，推測與遺傳因素的改變有關。它們又可分為兩類：腫瘤胚胎抗原和腫瘤分化抗原。前者在正常情況下出現(xiàn)在發(fā)育中的胚胎組織而不見于 成熟組織，但可見于癌變組織。例如在胚胎肝細胞和肝細胞性肝癌中出現(xiàn)的甲胎蛋白以及在胚胎組織和結腸癌中出現(xiàn)的癌胚抗原。后者是指腫瘤細胞具有的與分化程 度有關的某些抗原。例如前列腺特異抗原見于正常前列腺上皮和前列腺癌細胞。腫瘤相關抗原在有關腫瘤的診斷上是有用的標記，也可用此制備抗體，用于腫瘤的免 疫治療。
（2）抗腫瘤的免疫效應機制：腫瘤免疫反應以細胞免疫為主，體液免疫為輔。參加細胞免疫的效應細胞主要有細胞毒性T細胞 (CTL)、自然殺傷細胞(NK)和巨噬細胞。抗腫瘤免疫的機制如圖7－21所示。CTL被白細胞介素2（IL－2）激活后可以通過其T細胞受識別瘤細胞 上的人類主要組織相容性復合體（major histocompatibility compolex，MHC）I型分子而釋放某些溶解酶將瘤細胞殺滅。CTL的保護作用在對抗病毒所致的腫瘤（如EBV引起的伯基特淋巴瘤和HPV導致的腫 瘤）時特別明顯。NK細胞是不需要預先致敏的、能殺傷腫瘤細胞的淋巴細胞。由IL－2激活后，NK細胞可以溶解多種人體腫瘤細胞，其中有些并不引起T細胞 的免疫反應，因此NK細胞是抗腫瘤免疫的第一線的抵抗力量。NK細胞識別靶細胞的機制可能是通過NK細胞受體和抗體介導的細胞毒作用（antibody- dependent cellular cytotoxicity，ADCC）。巨噬細胞在抗腫瘤反應中是與T細胞協(xié)同作用的：T細胞產(chǎn)生的α-干擾素可激活巨噬細胞，而巨噬細胞產(chǎn)生的腫瘤壞死 因子（TNF-α）和活性氧化代謝產(chǎn)物在溶解瘤細胞中起主要作用。此外巨噬細胞的Fc受體還可與腫瘤細胞表面的IgG結合，通過ADCC殺傷腫瘤細胞。體 液免疫參加抗腫瘤反應的機制主要是激活補體和介導NK細胞參加的ADCC。
圖7－21 抗腫瘤免疫的細胞效應機制
CTL：細胞毒性T淋巴細胞 NK：自然殺傷細胞 IFN-γ：γ-干擾素 TNF-α：腫瘤壞死因子α IL-2：白細胞介素2 MHCI：主要組織相容性復合體Ⅰ型分子
（3） 免疫監(jiān)視：免疫監(jiān)視機制在抗腫瘤中的作用的最有力的證據(jù)是，在免疫缺陷病患者和接受免疫抑制治療的病人中，惡性腫瘤的發(fā)病率明顯增加。先天性免疫缺陷病 （如X－性聯(lián)無γ球蛋白血癥）的病人有5％發(fā)生惡性腫瘤，這比對照組高出200倍。在器官移植的受者和AIDS患者中發(fā)生淋巴瘤的可能也大大增加。惡性腫 瘤患者隨著病程的發(fā)展和病情惡化每伴有免疫功能普遍下降，這在晚期患者尤為突出。相反，有些腫瘤，如神經(jīng)母細胞瘤、惡性黑色素瘤和絨毛膜上皮癌等腫瘤患 者，由于機體免疫功能增高，腫瘤可發(fā)生自發(fā)消退。但大多數(shù)惡性腫瘤乃發(fā)生于免疫功能正常的人群，這些腫瘤能逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視并破壞機體的免疫系統(tǒng)，其機 制還不甚清楚，可能與下列因素有關：①在腫瘤生長過程中，具有較強抗原性的亞克隆被免疫系統(tǒng)消滅，而無抗原性的或者抗原性弱的亞克隆則生長成腫 瘤；②CTL攻擊腫瘤細胞時要識別瘤細胞膜上的Ⅰ型MHC抗原，故腫瘤細胞MHC抗原表達的喪失或減少，會使瘤細胞避開CTL的攻擊；③許多致癌因素同時 也抑制宿主的免疫反應，如化學致癌物和電離輻射等；④腫瘤產(chǎn)物也可以抑制免疫反應，如由許多腫瘤分泌的轉化生長因子β（TGF－β）就是一種潛在免疫抑制 劑；⑤腫瘤引發(fā)的有些免疫反應，如抑制性T細胞的激活，本身就可抑制對腫瘤的免疫反應。
（4）腫瘤的免疫治療：免疫治療旨在通過替換免疫系 統(tǒng)中的受到抑制的成分，或者刺激內(nèi)源性的反應來增加機體的抗腫瘤能力。目前有三種主要的方法。①繼承性細胞治療：先將病人的周圍血淋巴細胞與IL－2一起 孵育，然后將產(chǎn)生的淋巴激肽激活殺傷細胞（lymphokine-activated killer cell，LAK細胞，主要由NK細胞組成）再輸回病人；或者將從病人切除的腫瘤組織中的淋巴細胞（主要是CTL）在體外與IL－2一起培養(yǎng)后再輸回病 人。這兩種治療方法的效果還有待于評價；②細胞激肽治療：主要是用IL－1，IFN－α、γ、TNF－α等細胞激肽與其它治療方法一起用于抗癌，目前療效 最好的是INF－α對毛細胞白血病的治療；③抗體治療：目前的興趣集中在用抗腫瘤相關抗原的單克隆抗體與細胞毒素結合后制成的“免疫毒素”來治療腫瘤，這 種“魔彈”的療效正在觀察中。
3．其它與腫瘤發(fā)病學有關的因素
（1）內(nèi)分泌因素：內(nèi)分泌 紊亂與某些器官腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切的關系，如乳腺癌的發(fā)生發(fā)展可能與患者體內(nèi)雌激素水平過高或雌激素受體的異常有關。乳腺癌在妊娠期和哺乳期發(fā)展得特別 快，切除卵巢或用雌激素治療可使腫瘤明顯縮小。此外，激素與惡性腫瘤的轉移及擴散也有一定的關系，如垂體前葉激素可促進腫瘤的生長和轉移；腎上腺皮質激素 對某些造血系統(tǒng)的惡性腫瘤有抑制其生長和轉移的作用。
（2）性別和年齡因素：腫瘤的發(fā)生在性別上有很大的差異，除生殖器官腫瘤及乳腺癌在女 性明顯較多見外，膽囊、甲狀腺及膀胱等器官的腫瘤也是女性多于男性。肺癌、食管癌、肝癌、胃癌、鼻咽癌和結腸癌等則以男性為多見。性別上的這種差異，其原 因除一部分與女性激素有關外，主要是可能與男女的性染色體的不同和某一性別較多地接受某種致癌因子的作用有關。
年齡在腫瘤的發(fā)病上也有一定的意義。一般來說，腫瘤的發(fā)生隨年齡的增大而增加，這可用體細胞突變累積來解釋。而多見于幼兒和兒童的腫瘤，常與遺傳性的基因損害有關，如視網(wǎng)膜母細胞瘤、腎母細胞瘤和神經(jīng)母細胞瘤等。
（3） 種族和地理因素：某些腫瘤在不同種族或地區(qū)中的發(fā)生率有相當大的差別，如歐美國家的乳腺癌年死亡率是日本的4～5倍，而日本的胃癌年死亡率比美國高7倍。 在我國廣東、四川和香港、新加坡等地廣東人中，鼻咽癌相當常見而且發(fā)病年齡較輕。這說明腫瘤與種族有一定的關系。但是也有移民材料說明移居美國的華僑和日 僑中，胃癌的發(fā)生率在第三代已有明顯的下降。因此地理和生活習慣可能也起到一定的作用。
綜上所述，隨著分子生物學的發(fā)展，近年來對于腫瘤的 病因與發(fā)病機制的研究有了很大的進展。但是腫瘤的發(fā)生發(fā)展是異常復雜的，目前了解的只是一角，還有許多未知的領域。但以下幾點是迄今比較肯定的：①腫瘤從 遺傳學上的角度上來說是一種基因病。②腫瘤的形成是瘤細胞單克隆性擴增的結果。③環(huán)境的和遺傳的致癌因素引起的細胞遺傳物質（DNA）改變的主要靶基因是 原癌基因和和腫瘤抑制基因。原癌基因的激活和（或）腫瘤抑制基因的失活可導致細胞的惡性轉化。④腫瘤的發(fā)生不只是單個基因突變的結果，而是一個長期的、分 階段的、多種基因突變積累的過程。⑤機體的免疫監(jiān)視體系在防止腫瘤發(fā)生上起重要作用，腫瘤的發(fā)生是免疫監(jiān)視功能喪失的結果。
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