腫瘤的遺傳
| A+醫學百科 >> 腫瘤的遺傳 |
腫瘤的遺傳(cancer genetics)，從人群、個體、細胞或分子水平上闡明腫瘤與遺傳的關系。從細胞水平看，惡性腫瘤就是一種遺傳病。因為，惡化了的細胞如果不能把惡性特征遺傳給子細胞，就根本不會發生臨床上的腫瘤。但從家族和個體的水平看，一般認為只有大約3％的惡性腫瘤是遺傳的，即由單個基因決定，依孟德爾顯性或隱性規律遺傳。如遺傳性兒童腫瘤視網膜母細胞瘤和成人的家族性結腸肉病都是顯性遺傳性疾病，后者一般在30歲前后即開始惡化為結腸癌；再如著色性干皮病是一種隱遺傳病，患者暴露于日光的皮膚、眼結膜等部位在10歲前后即開始癌變。這類遺傳性腫瘤大部分是各種遺傳性綜合征的癥狀之一。這種包括腫瘤在內的綜合征至今已現有200多種，但由于它們都是罕見疾病，故在整個腫瘤發病率中所占分額甚少。至少占惡性腫瘤90％以上的其他常見腫瘤，如肺癌、胃癌、食管癌、乳腺癌等，則多數學者認為系由環境因素引起，與遺傳無關，并進而提出“90％的惡性腫瘤是由環境因素引起的，因此是可以預防的”這個著名的邏輯上無懈可擊卻未必可行的論斷。綜合在人群、個體、細胞和分子不同水平上積累起來的大量資料，可以認為，多數人體惡性腫瘤是環境因子長期、反復作用于某些人體細胞的遺傳物質（基因組），使后者產生一系列改變的結果。因此，在研究腫瘤的病因、發病機理和防治時至少應把一半的注意力放到腫瘤遺傳上去。隨著對家族性癌、癌基因、抗癌基因（亦稱腫瘤易感基因）的深入研究，對腫瘤遺傳的認識也發生了深刻的改變。至今已從人體和動物腫瘤中分離到上百種癌基因，這些癌基因的激活機制有點突變、重排和放大等不同方式。其中有些改變規律性地出現于某些特定的人體或小鼠腫瘤，如慢性粒細胞性白血病的細胞中幾乎總可以發現t(9;22)(q34;q11)，即9號染色體上的癌基因 abl易位到22號染色體bcr區內；惡性淋巴瘤細胞中的t(8;14)(q24;q32)涉及 8號染色體的癌基因 myc易位到14號染色體的免疫球蛋白重鏈基因區；視網膜母細胞瘤細胞內缺失或失活了兩條13號染色體上的RB1基因;在神經母細胞瘤和某些晚期癌中常見到myc和ras族癌基因和放大等。這些發現進一步證明基因重排、缺失、放大和點突變等遺傳物質改變的確是癌變和癌演進的基礎。雖然這些惡性腫瘤并不都表現出家族性遺傳現象。
對家族性癌的研究
美國密歇根大學醫學院對1895～1913年間3600名癌患者的調查發現15％的患者有家族史。有四個調查得十分詳細的大家族，其成員某些特定類型癌癥的易感性以常染色體顯性原發癌。至1932年已報道了1259名多發性原發癌患者，到1977年則已經超過30000 名。據各家報道在同一上皮覆蓋面上發生多發性原發癌的頻率大約在20～93％之間。事實上，許多死于第一次原發癌的患者失去了第二次患癌的機會，從而降低了上述估計。這個事實說明：對于某種腫瘤的易感性大約存在于某種組織的多個或全部細胞中。后來的研究發現，許多常見腫瘤（如成視網膜細胞瘤、乳腺癌、結腸癌、腎癌、食管癌等）中都有一部分表現出明顯的家族聚集性，這類患者的發病年齡常比散發性患者提前，如果累及器官是成對的（如眼、乳腺、腎等），則這類家族性癌還表現出多發性和雙側性的特征。這種現象表明在這些家族中似乎有某個決定腫瘤發生的顯性基因在起作用。然而，大量的人群調查和動物實驗都表明惡性腫瘤是個涉及多個基因的多階段過程，不是單基因遺傳病。那么，如何解釋上述呈顯性遺傳的家族性腫瘤，這類較少見或罕見的家族性腫瘤同常見的散發性腫瘤之間又存在什么關系，新的研究成果已經對此提供初步的解答。
二次打擊（突變）模型
1960年末A.G.代努森即注意到視網膜母細胞瘤在一部分兒童中呈顯性遺傳，而在另一些患者中為散發。他搜集了100多例患者的資料，對腫瘤是否遺傳、發病早晚、單發或多發（包括單側或雙側）等進行了數學分析，并在此基礎上提出二次打擊(突變)模型的發病假說。認為成視網膜細胞變成腫瘤最少要經歷二次突變。若第一次突變發生(或存在)于上一代的生殖細胞并遺傳給下一代，則后者的每一個體細胞內都包含這一突變，故任一細胞內發生第二次突變即可發展成腫瘤。由于在大量的成視網膜細胞中發生幾個第二次突變的機率甚高，故這些患者的腫瘤表現為家族性顯性遺傳，且發病年齡早，呈多發性或雙側性。對于那些沒有從父母的生殖細胞中獲得一次突變的患者來說，同一個成視網膜細胞必須先后發生兩次突變才能癌變。由于這種情況的機率甚低，故發病年齡晚，而且呈單發性（單側性）。努森并據此歸納出一個數學公式。隨后，他又對其他呈類似發病情況的惡性腫瘤，如維爾姆斯氏瘤（腎母細胞瘤）和成神經細胞瘤等進行了類似的分析，發現都基本符合他的假說。這個假說第一次明確提出：家族性和散發性的同一組織類型腫瘤的發生具有相同的遺傳基礎，但這在相當長的時期內未能獲得進一步的驗證。后來腫瘤細胞遺傳學者和分子遺傳學者共同努力，采取最新技術，終于取得重大突破。首先，細胞遺傳學家發現大約 5％成視網膜細胞瘤患者的體細胞中普遍存在一要有部分缺失的13號染色體 (13q14)。這說明該處存在著一個同這種腫瘤發生有關的基因(RB)。后來又發現有一個其活性易于檢測的脂酶D基因(ESD)同RB基因緊密連鎖。通過對正常人體細胞、患者體細胞和瘤組織中脂酶D的定量檢查，發現正常人有兩份脂酶D活性，患者體細胞中僅存在一份，腫瘤細胞中則完全缺如。在非家族性的散發性患者體細胞中具有同正常人同樣的脂酶 D活性，但其瘤細胞同家族性腫瘤一樣完全缺乏活性。這說明在遺傳性成視網膜細胞瘤患者的體細胞中已經丟失了一份基因（第一次突變，來自上一代），而在瘤細胞中則兩份均丟失(第二次突變)。染色體分析證明：瘤細胞中第二份RB基因的丟失主要由體細胞的染色體重組和重排造成。這就初步證明了努森的兩次突變假說。1986～1988年先后有三個實驗室用分子遺傳學新技術分離到這個RB基因的mRNA，并對之進行了測序和所編碼蛋白質的研究。這一RB基因被命為 RB1，其編碼的蛋白質位于核內，具有調控基因表達的作用。至此，對成視網膜細胞瘤的研究不僅證明了努森的假說，而且發現了另一類參與人體 細胞癌變的基因。它們的存在可抑制細胞癌變，當它們純合缺失（或失活）時細胞才能癌變。由于它們以純合的方式起作用，故被稱為隱性癌基因，由于它們的存在可抑制癌變，亦被稱為抗癌基因或腫瘤抑制基因，由于其雜合攜帶者極易發生成視網膜細胞瘤，故亦被稱為腫瘤易感基因。少數遺傳性維爾姆斯氏瘤患者中亦已表現出規律性的染色體缺失 (11P14)和無虹膜癥。1987年在家族性結腸息肉病患者體細胞中也發現一條 5號染色體長臂的缺失(5q21～22)。利用該區的 DNA標記現家族性結腸癌和散發性結腸癌細胞中均可出現該區的純合丟失。這些資料說明：①很可能大部分人體腫瘤的發生都伴有某種抑癌基因的純合丟失或失活。②某種罕見的家族性腫瘤和同一組織類型的常見的散發性腫瘤在分子水平上具有相同的發病機理。當前越來越多的實驗室在致力于尋找這類腫瘤特異的易感基因，期中包括肝、乳腺癌、食管癌等常見腫瘤。第一個被發現的 RB1基因現已用于成視網膜細胞瘤的疾病前預測，包括產前診斷。這對檢出該腫瘤的易感個體和進行預防、早診和早治發揮了作用。
|
|||||||||||||||||||||||
| 關于“腫瘤的遺傳”的留言： |  訂閱討論RSS
|
|
目前暫無留言 | |
| 添加留言 | |