馬來酸噻嗎洛爾片
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【英文名】Timolol Maleate Tablets
【成份】馬來酸噻嗎洛爾
本品主要成分及其化學(xué)名稱為：（-）-1-（叔丁氨基）-3-[(4-嗎啉基-1，2，5-噻二唑-3-基)氧]-2-丙醇順丁烯二酸鹽。
分子式：C13H24N4O3S.C4H4O4
分子量：432.49
【性狀】白色片
【作用類別】 降血壓藥
目錄 |
藥理毒理
1.藥理本品為β腎上腺能受體拮抗劑，無抑制心肌作用和內(nèi)源擬交感活性。臨床藥理研究證實β受體拮抗劑可改變靜息心率及對體位改變時心率的反應(yīng)，抑制異丙腎上腺素引起的心動過速，改變對瓦爾薩瓦爾試驗的反應(yīng)，減少活動時心率和血壓的變化。并降低β受體激動劑所致的正性變力、正性變時、支氣管及血管擴張作用。此降低作用的程度與交感緊張性及其在受體部位的濃度成正比。還可降低健康人及心臟病病人的心排血量。對于有嚴重心肌損害的病人,β阻滯劑可降低交感神經(jīng)系統(tǒng)維持必要心功能所產(chǎn)生的興奮作用。其作用于支氣管及細支氣管,可引起氣道阻力增加。此作用對于哮喘及其他有支氣管痙攣情況的病人具有潛在危險性。2．毒理(癌性，致突變性，生殖毒性)本藥對雌性小鼠的半數(shù)致死量LD50是1190mg/kg，雌性大鼠是900mg/kg。通過對大鼠2年的研究顯示，予馬來酸噻嗎洛爾300mg/kg/日（相當(dāng)體重50kg人群最大建議劑量250倍）的雄鼠腎上腺嗜咯細胞瘤的發(fā)生率明顯升高。如予建議最大劑量20或80倍的劑量不會發(fā)生此反應(yīng)。對小鼠的終生研究發(fā)現(xiàn)，雌鼠500mg/kg/日（相當(dāng)于體重為50人群的建議最大劑量的400倍）的肺部良惡性腫瘤、良性子宮息肉及乳腺癌的發(fā)生率都有統(tǒng)計學(xué)上的明顯增高。但如予5或50mg/kg/日則不會發(fā)生。在死后肺部及子宮的尸檢中再次發(fā)現(xiàn)，予500mg/kg/日的雌鼠肺部腫瘤的發(fā)生率在統(tǒng)計學(xué)上明顯升高。且予500mg/kg/日的雌鼠在乳腺癌發(fā)生率升高的同時伴有血清泌乳刺激素的增高。而對于5或50mg/kg/日的劑量不會伴有增高。但目前尚未證實人類血清泌乳刺激素與乳腺腫瘤的關(guān)系。而且成年女性在接受最大建議劑量60mg后，血清泌乳刺激素?zé)o臨床意義上的改變。通過評價小鼠的微核檢測、細胞遺傳學(xué)檢測（劑量至800mg/kg）及腫瘤細胞變異檢測（100μg/mL）無致突變潛能。對雄性及雌性大鼠的生殖研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)予以相當(dāng)50kg人最大建議劑量的125倍時尚無毒副作用。在對小鼠、大鼠及兔的妊娠研究顯示予以50mg/kg/日（相當(dāng)50kg人最大建議劑量的40倍）時無胎兒畸形。雖然在此劑量可發(fā)現(xiàn)胎兒骨化，但對出生后生長發(fā)育無影響。當(dāng)予小鼠1000mg/kg/日（相當(dāng)于830倍50kg人最大建議劑量）時可引起妊娠毒性及增加胎兒再吸收的數(shù)目?！ ?/p>
藥代動力學(xué)
口服吸收約為90%。服后1至2小時作用達峰值。半衰期T1/2為4小時，部分在肝臟代謝，藥物和代謝產(chǎn)物均由腎臟排除。不廣泛結(jié)合血漿蛋白，在血液透析時不易清除，大約60%被超濾過。口服給藥的血漿濃度大約為靜脈給藥的一半,表明50%首次通過代謝。本品交感活性個體差異較大，治療效應(yīng)與血藥濃度并無明顯相關(guān)?！ ?/p>
適應(yīng)癥
1.原發(fā)性高血壓病2.心絞痛或心肌梗塞后的治療3.預(yù)防偏頭痛
用法和用量
1.高血壓開始劑量一次mg至5mg，一日至3次，根據(jù)心率及血壓變化可增減量。維持量通常為20mg至40mg。最大量可為60mg一日。增加藥物的間期應(yīng)該至少為7天?？膳c噻嗪類或其他抗高血壓藥物合用，在此伴隨治療初期應(yīng)密切觀察。2.心肌梗死2.5mg一次，一日2次開始，可漸增至每日總量20mg。3.偏頭痛10mg一次，一日2次。根據(jù)臨床反應(yīng)及耐受性可漸增至一日總量30mg，或減至10mg一日。6至8周無效則應(yīng)停用?！ ?/p>
不良反應(yīng)
在挪威多中心試驗中，冠心病病人對于噻嗎洛爾及安慰劑的不良反應(yīng)發(fā)生率和停藥發(fā)生率的比較如下：不良反應(yīng)停藥噻嗎洛爾%(n=945)安慰劑%(n=939)噻嗎洛爾%(n=945)安慰劑%(n=939)乏力51<1<1心動過緩5<14<1非致命性心功能不全8732低血壓3231非致命性肺水腫2<1<1<1跛行331<12至3度房室傳導(dǎo)阻滯<1<1<1<1竇房阻滯<1<1<1<1雷諾氏征8<1<10惡心或消化道紊亂861<1眩暈6410支氣管阻塞2<11<1臨床試驗室檢查：可有血尿素氮、血鉀、血尿酸、血三酰甘油輕度升高，血色素、血細胞比容、高密度脂蛋白輕度降低。但無明顯臨床意義。尚無肝功能檢查指標(biāo)升高的報道?！ ?/p>
禁忌
1.支氣管哮喘或有支氣管哮喘病史2.嚴重慢性阻塞性肺病3.竇性心動過緩4.二至三度房室傳導(dǎo)阻滯5.難治性心功能不全6.心源性休克7.對本品過敏者
注意事項
1.交感神經(jīng)興奮對于加強心功能降低病人的循環(huán)是必要的，而β阻滯劑可抑制此作用而引起心功能惡化。(1)對于經(jīng)常予洋地黃及利尿劑治療且心功能易代償的心功能不全病人，在必要的時候可以使用本藥。但應(yīng)注意洋地黃藥物及本品均能延遲房室傳導(dǎo)。如心功能不全持續(xù)則應(yīng)停用本品。(2)在某些情況可引起心功能不全，故服用本品的病人在初發(fā)心功能不全癥狀時，應(yīng)先給洋地黃和利尿劑，且被密切觀察。如心功能不全持續(xù)，應(yīng)予足夠的洋地黃及利尿劑等治療，并停用本品。2.突然停藥可引起缺血性心臟病的惡化，如心絞痛惡化及發(fā)生心肌梗死。故停藥需要1至2周的逐漸減量過程，且需密切觀測病人。如心絞痛加重或急性冠狀動脈供血不足加重，應(yīng)迅速重新調(diào)整劑量，且應(yīng)給予不穩(wěn)定心絞痛的相應(yīng)治療措施。病人應(yīng)被警告在無醫(yī)生的建議下不能擅自停藥。3.輕中度慢性阻塞性肺病(如慢性支氣管炎,肺氣腫),支氣管痙攣或有支氣管痙攣病史的病人通常不接受本品治療。但如必要，則應(yīng)在密切檢測下慎用。4.是否有必要在較大規(guī)模的外科手術(shù)前停用β阻滯劑是有爭論性的。β阻滯劑可削弱心臟對β腎上腺能介導(dǎo)的反射性刺激所發(fā)生反應(yīng)的能力。一些接受β阻滯劑的病人在麻醉中出現(xiàn)嚴重低血壓。也有心臟復(fù)蘇及維持心率困難的報道。由于上述原因一些權(quán)威人士建議在某些手術(shù)前應(yīng)逐步停用β阻滯劑。5.自發(fā)性低血糖或接受胰島素或口服降糖藥治療的糖尿病病人（尤其是不穩(wěn)定糖尿?。?yīng)慎用本品。因為β阻滯劑可掩蓋急性低血糖的癥狀及體征。6.本品可掩蓋甲狀腺功能亢進的一些臨床體征（如心動過速）。懷疑為甲狀腺毒癥的病人應(yīng)避免突然停藥。7.因本品在肝臟代謝及由腎臟排除體外，故有肝臟及腎功能不全的病人應(yīng)減量。尤其對有明顯腎功能衰竭的病人，用藥劑量應(yīng)更應(yīng)謹慎。8.由于β阻滯劑可影響血壓及心率，故有心腦血管供血不足的病人應(yīng)慎用。如發(fā)現(xiàn)有腦血管血流量降低的癥狀或體征出現(xiàn)，應(yīng)考慮停用本品。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】對孕婦用藥尚無充分研究。本品已在母乳中發(fā)現(xiàn)。由于在哺乳中本品嚴重不良反應(yīng)的潛在性存在，決定是否中止哺乳或中止用藥需要考慮本品對母親病情的重要性。
【兒童用藥】本品對兒童的安全性及有效性尚未確立。
【老年患者用藥】 尚無資料記載?！ ?/p>
藥物相互作用
1.與兒茶酚胺耗竭劑合用,如利血平,可有疊加作用,發(fā)生低血壓或心動過緩，眩暈等。2.與非類固醇類抗炎藥合用可減弱降壓效果。3.鈣離子拮抗劑：心功能正常時可合用。但如心功能降低時應(yīng)避免合用。在合用病例中，低血壓，房室傳導(dǎo)阻滯及左心功能不全曾被報道。低血壓易發(fā)生于二氫吡啶類，左心室功能衰竭及房室傳導(dǎo)阻滯易發(fā)生于維拉帕米和地爾硫卓。對接受本品治療的病人應(yīng)慎用靜脈鈣離子拮抗劑。4.洋地黃，地爾硫卓或維拉帕米與本品合用可增加延長房室傳導(dǎo)阻滯作用。5.與奎尼丁合用可增加β阻滯作用（如減慢心率等）。6.可樂定：本品可加重可樂定停藥后的血壓反彈。如二者合用，本品應(yīng)在可樂定逐漸停藥前幾天停藥。如以本品替代可樂定，應(yīng)在?？蓸范〝?shù)天后方能應(yīng)用本品。7.對于有遺傳性過敏史的病人，當(dāng)服用本品時可能減弱抗過敏藥的作用?！ ?/p>
藥物過量
本藥藥物過量的最常見體征和癥狀是心動過緩，低血壓，急性心功能不全。應(yīng)停用本藥并密切觀察。其他治療措施如下：1.洗胃2.治療心動過緩：靜脈予阿托品0.25mg至2mg。如果心動過緩持續(xù)存在，可慎用靜脈鹽酸異丙腎上腺素。必要時可考慮安裝臨時起搏器。3.治療低血壓：可予升壓藥，如多巴胺，多巴酚丁胺，去甲腎上腺素等。有報道鹽酸胰高血糖素也可起作用。4.治療急性心功能不全：傳統(tǒng)療法應(yīng)立即予洋地黃，利尿劑，吸氧治療等。也可予氨茶堿。有報道鹽酸胰高血糖素也可起作用。5.治療二至三度房室傳導(dǎo)阻滯：可予鹽酸異丙腎上腺素或安裝臨時起搏器。6.治療支氣管痙攣：予鹽酸異丙腎上腺素或氨茶堿?！ ?/p>
貯藏
遮光、密閉保存
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