高雪病
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高雪氏病（Gaucher′s disease）又稱(chēng)葡糖腦苷脂沉積病（glucocerbroside lipidcsis）是因β-葡萄糖腦苷脂酶(β-glucocerehrosidase)減少或缺乏，使葡萄糖腦苷脂（glucocerbroside）不能分解成半乳糖腦苷脂或葡萄糖和N-酰基鞘氨醇，因而葡萄糖腦苷脂在單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)各器官中大量沉積、引起組織細(xì)胞大量增殖。由于不同組織中酶活性不同可有不同臨床類(lèi)型。本病為常染色體隱性遺傳，以猶太人中多見(jiàn)，約每 50人就有1人攜帶異常雜合子基因，故發(fā)病率較高，可達(dá)8.3/10萬(wàn)。國(guó)內(nèi)已有不少報(bào)告。1982年楊氏綜合報(bào)道46例，北京兒童醫(yī)院30年共收治40例。
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診斷
根據(jù)肝、脾腫大或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、骨髓穿刺涂片以瑞氏染色找到高雪細(xì)胞，血清酸性磷酸酶增高即可診斷。高雪細(xì)胞體很大，直徑約20～80μm，多呈卵圓形，含有一個(gè)或數(shù)個(gè)偏心的胞核，核為圓形、橢圓形或不整形，染色質(zhì)很粗糙。胞漿量多，無(wú)空泡，呈淡藍(lán)色，顯示粗暗交織成網(wǎng)狀的條紋結(jié)構(gòu)，有如皺紋紙。電鏡檢查可見(jiàn)胞漿中有特異性的管狀的腦苷脂包涵體。糖原組織化學(xué)染色（PAS）和酸性磷酸酶染色呈強(qiáng)陽(yáng)性，蘇丹黑染色陽(yáng)性或弱陽(yáng)性。與高雪細(xì)胞類(lèi)似的細(xì)胞可見(jiàn)于白細(xì)胞大量迅速破壞的情況，如慢性粒細(xì)胞白血病的骨髓片中，偶見(jiàn)于血小板減少性紫癜的骨髓中。此非缺乏β-葡萄糖苷脂酶所致，而是由于血細(xì)胞大量破壞，紅細(xì)胞葡萄糖苷脂和乳糖基酰基鞘氨醇大量進(jìn)入吞噬細(xì)胞中，超過(guò)了其水介糖脂類(lèi)的能力，而致葡萄糖腦苷堆積。
腦電圖檢查可早期發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)，在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前即有廣泛的異常慢波等波型，對(duì)于神經(jīng)癥狀出現(xiàn)前鑒別成人型與少年型可有幫助。
生化檢查常可見(jiàn)血清酸性磷酸活性增高。有些病例有凝血因子減少，如因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ，巨大是Ⅸ因子減少更常見(jiàn)，此病血清鐵蛋白增高。組織和組織培養(yǎng)中的葡萄糖腦苷酶活性均降低。實(shí)驗(yàn)室常用洗滌的靜脈血白細(xì)胞、血小板及體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞測(cè)定其葡萄糖腦苷脂酶活性。大多數(shù)情況下，洗滌過(guò)的白細(xì)胞及體外培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞的葡萄糖腦苷脂酶活性，約為正常人的1/2～1/3。
高血氏病雜合子攜帶者的診斷有一定困難，因雜合子攜帶者的酶活性降低程度較輕，而正常人的酶活性又有較大的個(gè)體差異性。
宮內(nèi)診斷可用羊膜穿刺法檢查胎兒細(xì)胞培養(yǎng)提取物的葡萄糖苷脂酶活性，以鑒定胎兒是否為高雪氏病雜合子或純合子型。在作監(jiān)測(cè)時(shí)應(yīng)注意：①可疑胎兒的羊膜細(xì)胞與正常胎兒的羊膜細(xì)胞在相同條件下培養(yǎng)，然后取其提取物測(cè)定；②對(duì)比的兩種培養(yǎng)細(xì)胞應(yīng)培養(yǎng)相同的時(shí)間。此外，還可測(cè)皮膚纖維母細(xì)胞中的β-葡萄糖腦苷脂與半乳糖腦苷脂的比值做為診斷標(biāo)準(zhǔn)，正常值為0.16±0.08，Ⅰ型病人的比值降至0.04±0.02。
治療措施
對(duì)Ⅱ型主要為對(duì)癥治療。Ⅲ型與Ⅰ型病兒由于脾臟極度腫大，繼發(fā)脾功能亢時(shí)，可做脾切除手術(shù)。術(shù)后癥狀可明顯好轉(zhuǎn)，但不能防止Ⅲ型神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)生與發(fā)展。骨痛可用鎮(zhèn)痛劑，短期應(yīng)用強(qiáng)的松可使癥狀減輕。目前試用由人胎盤(pán)提取的β-葡萄糖腦苷酶靜脈注射，用藥后藥物迅速進(jìn)入肝臟，使肝、紅細(xì)胞和血凍中的葡萄糖腦苷脂含量下降。北京市兒童醫(yī)院曾使用開(kāi)卷有益國(guó)匹茲堡大學(xué)藥廠生產(chǎn)的β-葡萄糖腦苷酶治療2例Ⅲ型高雪氏病，開(kāi)始給突擊量，以后用維持量，并根據(jù)酶的活性和臨床癥狀減少藥量和處延長(zhǎng)間隔時(shí)間，其中1例β-葡萄糖腦苷酶活性提高3倍，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，身高增長(zhǎng)，食欲改善，肝臟縮小。但此為替代療法，徹底治療有待基因治療或骨髓移植植入含有β-葡萄糖腦苷酶的細(xì)胞，尚待進(jìn)一步觀察。
也有試用骨髓移植，植入含有β-葡萄糖腦苷酶的細(xì)胞，其療效也需進(jìn)一步觀察。
發(fā)病機(jī)理
本病由于β葡萄苷酶（β-glucosidase）缺乏，致使葡萄糖腦苷脂（gluccerebroside）蓄積在肝、脾、骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單核-巨噬細(xì)胞內(nèi)，而造成肝脾腫大、骨骼受累和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。
葡萄糖腦苷脂是一種糖脂，溶解于水，是由長(zhǎng)鏈的氨基乙醇神經(jīng)鞘氨醇（aminoalcohol sphingvside）和長(zhǎng)鏈的脂肪酸在C2的部位相連，此種化合物稱(chēng)為N-酰基鞘氨醇（ceramide），一個(gè)分子的葡萄糖由β糖苷鏈接于鞘氨醇的C1部位而合成。正常情況下葡萄糖苷脂經(jīng)β葡萄糖苷酶水解葡萄糖和N-酰基鞘氨醇。
由于β葡萄糖苷酶缺乏，則葡萄糖腦苷脂蓄積。在巨噬細(xì)胞內(nèi)蓄積的腦苷脂來(lái)源于：①衰老紅細(xì)胞中的紅細(xì)胞糖苷脂（globoside），它是紅細(xì)胞糖脂中的主要成份；②衰老的白細(xì)胞和血小板中的主要糖脂-乳糖基酰鞘氨醇（ceramide lactoside）；③血型物質(zhì)中的鞘磷脂（Blood group glycosphingolipids）。腦中堆積葡萄糖腦苷脂來(lái)源于神經(jīng)節(jié)苷脂（Tanglioside）；此外，由于神經(jīng)鞘脂類(lèi)是哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜的組成部分，因此蓄積的葡萄糖腦苷脂尚可來(lái)自體內(nèi)各種組織如肝、腎和肌肉組織等。
正常人每克脾組織（濕重）含葡萄糖腦苷脂60～280μg，病人的含量為3～40.5mg，高出正常近百倍，但其他中性鞘氨醇糖脂類(lèi)和半乳糖腦苷脂（galactocerebroside）則含量正常。
臨床表現(xiàn)
由于酶缺乏的程度不同，癥狀可有較大差異；但同一家族中發(fā)病的都是相同的類(lèi)型。根據(jù)各器官受累的程度發(fā)病的急緩，以及有無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)受累，分類(lèi)在型：①成人型或慢性型；②嬰兒型或急性型；③少年型或亞急性型。
1.Ⅰ型（慢性型） 起病緩，可見(jiàn)于任何年齡，以學(xué)齡兒童發(fā)病者最多，以往稱(chēng)為成人型是不夠恰當(dāng)?shù)摹４诵妥疃嘁?jiàn)，楊氏統(tǒng)計(jì)的46例中，此型占15例。基β-葡萄糖苷酶的活力約相當(dāng)于正常人的12～45%，發(fā)病早的具酶的活力相對(duì)地較低。
起病隱匿，病程緩慢，常以肝脾大和貧血就診。隨病情進(jìn)展，可出現(xiàn)皮膚、眼和骨關(guān)節(jié)癥狀，但無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。按病情進(jìn)展可分三期：①初期：一般狀況好，僅有脾腫大和輕度正色素貧血，生長(zhǎng)發(fā)育接近正常。②中期：肝臟亦逐漸增大，但不如脾大明顯。淺表淋巴結(jié)多不腫大。隨著貧血的加重，面色逐漸蒼白。由于脾功能亢進(jìn)，白細(xì)胞和血小板亦多減少，網(wǎng)絡(luò)紅細(xì)胞輕度增高。在暴露部位的皮膚呈現(xiàn)特殊的棕黃色。部分病人骨關(guān)節(jié)癥狀出現(xiàn)較早，可有骨和關(guān)節(jié)隱痛。③晚期：各型癥狀逐漸加重，貧血顯著，白細(xì)胞與血小板明顯減少，粒細(xì)胞甚至可低至10000/L以下，常合并感染和有皮膚粘膜出血傾向。淋巴結(jié)亦可輕度腫大。若肝臟浸潤(rùn)嚴(yán)重，可出現(xiàn)肝功能損害，甚至肝硬化，食道靜脈曲張和凝血因子的減低，尤其Ⅸ因子缺乏比較多見(jiàn)。骨和骨髓浸潤(rùn)可致骨痛，關(guān)節(jié)腫痛，有時(shí)需與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎鑒別。Ⅹ線檢查可見(jiàn)髓腔增寬、普遍性骨質(zhì)疏松，并可見(jiàn)局限性骨質(zhì)破壞；典型所見(jiàn)是股骨遠(yuǎn)端膨大，有如燒瓶樣，常合并股骨頸和脊椎壓縮性骨折。化骨核愈合較晚。兩眼球結(jié)膜出現(xiàn)對(duì)稱(chēng)性棕黃色楔形斑塊，其底在角膜邊緣，尖端指向眼眥，先見(jiàn)于鼻側(cè)，后見(jiàn)于顳側(cè)，此征多只見(jiàn)于成年人，兒童較少見(jiàn)。此類(lèi)患兒身高及體重多在正常低限。
2.Ⅱ型（急性型） 發(fā)病多在1歲以內(nèi)，可早在生后1～4周即出現(xiàn)癥狀。較慢性型少見(jiàn)，楊金氏總結(jié)46例中此型占9例。此型β葡萄糖苷酶的活力最低，幾乎不能測(cè)出。
此型腦組織中葡萄糖腦苷脂的量尚不清楚。正常情況下，腦組織中的腦苷脂幾乎都是半乳糖腦苷脂。用薄層色譜測(cè)定，證實(shí)病人腦組織中尤其是額葉中蓄積的腦苷脂很大部分是葡萄糖腦苷脂。曾有報(bào)道此類(lèi)病人灰質(zhì)中的糖脂70%是葡萄糖腦苷脂，30%為半乳糖腦苷脂，而正常人腦灰質(zhì)中，100%皆為半乳糖腦苷脂，說(shuō)明高雪氏病Ⅱ型的腦組織中，至少是某些部位葡萄糖腦苷脂含量增高。
發(fā)病越早，病情進(jìn)展越快。開(kāi)始常出現(xiàn)消化不良癥狀，以后則導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。除肝脾腫大和貧血外，主要是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如意識(shí)障礙、斜視、頸強(qiáng)直、角弓反張、四肢肌張力增強(qiáng)以及下肢呈剪刀樣交叉、牙關(guān)緊閉、咽下因難、喉喘鳴，亦可出現(xiàn)驚厥。肺內(nèi)大量高雪氏細(xì)胞浸潤(rùn)，當(dāng)病情嚴(yán)重時(shí)多有咳嗽，甚至出現(xiàn)呼吸困難和青紫。X線可見(jiàn)肺內(nèi)浸潤(rùn)性病變，骨骼改變不明顯。
3.Ⅲ型（亞急性型） 可在嬰兒或兒童期發(fā)病，楊氏統(tǒng)計(jì)此型占9例。基β葡萄糖腦苷脂酶活力相當(dāng)于正常人的13%～20%。
起病緩慢，以進(jìn)行性肝脾腫大、輕至中度貧血為常見(jiàn)。多在10歲左右逐漸出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，多有癲癇樣發(fā)作、斜視或水平注射注視困難和娃娃眼。腦電圖廣泛異常。病情進(jìn)展時(shí)，四肢漸僵直，全身肌肉消耗萎縮，行走困難，語(yǔ)言障礙。北京兒童醫(yī)院曾見(jiàn)一家三個(gè)男孩，其中兩例雙胞胎同時(shí)發(fā)病，均于6歲行脾切除術(shù)，以后出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作，第三個(gè)孩子以后也出現(xiàn)同樣的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，此型與Ⅱ型不同點(diǎn)除發(fā)病年齡外，一般無(wú)嚴(yán)重智力障礙，智商在70左右，以此與Ⅱ型鑒別。
晚期出現(xiàn)骨髓癥狀，偶見(jiàn)病理骨折，由于血小板減少，常有出血癥狀。
在楊氏分析的46例中有12例因診斷時(shí)年齡較小，尚未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，須追蹤觀察方可定型。
預(yù)后
Ⅱ型多發(fā)于發(fā)病1年內(nèi)死于繼發(fā)呼吸道感染，少數(shù)可存活2年以上。Ⅲ型在神經(jīng)系統(tǒng)狀出現(xiàn)后，逐漸消耗，并有運(yùn)動(dòng)障礙，多死于反復(fù)發(fā)作的繼發(fā)感染。Ⅰ型進(jìn)展很慢，脾切除后可存活至正常人的年齡，智力完全正常。
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