Α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病
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α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病(alpha 1 anti-trypsin deficiency-associated liver disease)是遺傳性α1抗胰蛋白酶缺乏引起的代謝性肝臟疾病，以常染色體隱性方式(autosomal recessive fashion)遺傳伴等顯性表達(codominant expression)。
目錄 |
α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病的病因
(一)發病原因
α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)缺乏性肝病是血清中一種拮抗蛋白酶的成分α1-抗胰蛋白酶缺乏而引起的一種先天性代謝病。
(二)發病機制
在全身細胞中產生的血清蛋白酶可引起靶器官的炎癥性連鎖反應和補體活化。正常人體內也存在一組抑制蛋白酶活性的物質，稱為蛋白酶抑制物(proteinase inhibitor)，廣泛分布于血漿、淋巴液、尿液、唾液、淚液、支氣管分泌物、腦脊液、宮頸黏液、精液、初乳等體液和一些組織細胞的胞質中。蛋白酶抑制物參與多種生理和病理過程。α1抗胰蛋白酶(α1-AT)為血清中主要的蛋白酶抑制物，系由肝細胞合成的一種糖蛋白，分子量50000～60000，在電泳分離時處于α1的位置。釋入血漿后，構成α1-球蛋白的主要成分，約占α1-球蛋白的90%、全部血清蛋白的4%。α1-AT是一種急性時相反應的蛋白酶抑制劑，可以抑制多種內源性和外源性蛋白酶，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、彈性蛋白酶、凝血酶、纖溶酶、血管舒緩素以及某些細菌和病毒具有蛋白酶性質的產物等。還具有中和毒素、清除毒素，控制感染、炎癥，阻止自身消化等多種功能。在有炎癥反應、應激、創傷、妊娠或腫瘤時也可刺激α1-AT釋放，血清該酶的水平可升高。
α1-AT與彈性蛋白酶形成1∶1的牢固的復合體，以后在血液循環中被分解。這種復合體可與肝細胞的血清蛋白酶受體結合，從而刺激肝細胞產生α1-AT。在正常情況下，α1-AT可控制90%以上的血清彈性蛋白酶的活性。α1-AT分子上的唾液酸(N-乙酰神經氨酸)對其生物活性非常重要，祛除唾液酸的殘基α1-AT即失去活性，并且很快從血液循環中清除。不含唾液酸殘基的α1-AT在肝細胞合成后不能被釋放入血，蓄積在肝細胞，可引起肝細胞損傷。
迄今有關α1-AT缺乏的家系研究報告表明，α1-AT等位基因(alleles)呈等顯性表達蛋白酶抑制物基因(Pi基因)。Fagerhol等認為，控制α1-AT合成的所謂Pi基因是位于常染色體上的等位基因。采用薄層凝膠聚焦技術分析人類α1-AT電泳遷移率，發現其在人群中存在多態現象。現已鑒定出75種以上的α1-AT變異體，但大多數無臨床意義或很罕見，分別命名為B、C、D、E、F、G、L、M、N、P、S、V、W、X、Z等。各等位基因分別用PiM、PiS、PiZ等表示。純合子的基因型用PiMM、PiSS等表示，雜合子用PiMZ、PiSZ等表示。以上統稱為Pi基因系統。編碼α1-AT的基因定位于14號染色體長臂(14q24.3-32.1)。Pi基因系統的各種表現型，其血清蛋白酶抑制活性與α1-AT的濃度是不同的。PiM是具有正常功能的基因，絕大多數正常人是PiM的純合子(PiMM)，其血清中α1-AT含量正常，功能也正常。具有PiZ基因的純合子(PiZZ)個體血清中α1-AT含量嚴重缺乏，僅為正常人的15%左右，這種人常發生阻塞性肺病和幼年型肝硬化。具有純合子PiSS血清中α1-AT含量中度缺乏，約為正常人的60%，這種人亦有患肺氣腫和肝硬化的傾向。雜合子PiMZ、PiSZ等個體也有發生肺氣腫和肝硬化的傾向。Jeppson等分析肽圖(peptid mapping)發現α1-AT缺乏癥PiZZ變異型蛋白肽鏈中一個谷氨酸被賴氨酸所取代，一個谷氨酸被谷氨酰胺所取代，PiSS變異型系谷氨酸被纈氨酸所取代。
α1-AT在肝細胞的粗面內質網產生，轉運到Golgi器供分泌之用。有一種假說，即與等位基因突變有關的蛋白錯誤折疊(misfolding)構象，可能使α1-AT滯留在內質網而不能釋放到Golgi器。因為有此錯誤折疊的變化，正常的隱蔽區可能暴露，從而與不同的配體受體接觸，而不能作為有效的分子釋放。異常的α1-AT滯留在內質網造成蓄積，排泌減少。其在細胞內的降解率取決于基因調控。α1-AT缺乏引起肝細胞損害的病理生理尚有爭議。目前認為肝損害使繼發于α1-AT在肝細胞粗面內質網的蓄積并有可能改變異常的α1-AT在肝細胞內的降解。α1-AT缺乏癥患者的純合子和雜合子的肝細胞內質網內，可見過碘酸Schiff試驗(periodic acid schiff，PAS)陽性的耐淀粉酶顆粒，支持這一假說。
α1-AT缺乏者有3個轉歸：一部分人可能終身健康;大部分人在青中年期患嚴重的肺氣腫;一部分人在嬰兒期就已患肝臟疾病。但是很少有同時患肺氣腫和肝硬化者。目前尚不清楚為何一些人發生嚴重的肝病，而另一些人卻無癥狀。多認為肝損害是由多方面因素引起的。如彈性蛋白酶能分解彈力纖維造成肺氣腫病變。但在正常情況下，彈性蛋白酶抑制因子可抑制此酶的活力，避免肺氣腫。研究發現PiZ較易發生慢性阻塞性肺疾病(COPD)。先天性α1-AT缺乏具遺傳易感性，需與后天外界因素結合才會產生致病作用。吸煙具有更大的危險性，如吸煙者肺巨噬細胞增多，細胞溶酶體多而大，煙草燃燒產生的NO2可刺激肺內巨噬細胞及中性粒細胞釋放彈性蛋白酶，而α1-AT缺乏者由于抑制蛋白酶的能力減弱，易發生肺組織損傷，從而引起慢性阻塞性肺疾病。α1-AT缺乏發生肝硬化者與肺部疾病無關。α1-AT缺乏是α1-AT缺乏性肝病的主要因素，還有其他因素參與，體內蛋白酶活性增高，是肝臟對其他一些致病因素和有毒物質的易感性增加，致使肝損害。Gam提出也有可能由于腸屏障破壞或有缺陷，腸內的毒素被吸收入肝，由肝Kupffer細胞攝取釋放出溶酶體酶，當人體缺乏α1-AT時該酶具有破壞性;或由于肝細胞內α1-AT滯留，腸毒素進入肝臟后，肝細胞內具有保護作用的蛋白溶解酶被過多的α1-AT抑制而使肝細胞受損;或因肝細胞內α1-AT過多而抑制了肝臟內源性蛋白酶的產生，以至不能對抗腸源性有毒物質，從而引起肝臟的損害。
病理組織學改變因患者年齡而異。患病嬰兒的肝活標本檢查顯示膽管缺乏(bile duct paucity)，肝細胞內膽汁淤積，伴有或不伴有細胞腫大變形，輕度炎性改變或脂肪變。肝細胞內可見一些特征性的PAS陽性的耐淀粉酶樣小體(diastase resistant globule)。這種小體能被熒光素標記的α1-AT抗血清強烈染色，具有α1-AT抗原性。這種顆粒狀的包涵物位于肝細胞內質網上，隨著年齡的增長而增多。說明患者α1-AT的缺乏是由于合成的α1-AT不能釋放入血而蓄積于肝細胞內。以純合子PiZZ表現型患者為多。嬰兒期α1-AT缺乏的肝病患者，如無好轉可發生進行性肝損害。在門靜脈區纖維組織明顯增生，逐漸形成小葉間纖維化，可進一步呈小結節型或大結節型肝硬化。純合子型α1-AT缺乏可引發原發性肝癌。
α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病的癥狀
α1-AT缺乏性肝病可在嬰幼兒期初次被發現，也可在此期無肝臟病變表現，到成年后出現慢性肝病表現。8%～12%的PiZZ型α1抗胰蛋白酶缺乏的新生兒在出生后1個月內即發生膽汁淤積性黃疸，血清膽紅素可高達340 μmol/L，血清堿性磷酸酶(ALP)活性可達150～1300U/L。患兒體重增加緩慢、嗜睡、易激怒、出現無膽汁糞便。3個月月齡的小兒半數出現高轉氨酶血癥，血清谷草轉氨酶(AST)活性可達80～600U/L。12%～15%的α1抗胰蛋白酶缺乏患兒出現肝硬化病癥，表現為腹脹、肝脾腫大，因食管靜脈曲張引起的上消化道出血，也可有紫癜等其他部位出血傾向。大多數患者新生兒肝臟淤膽持續7個月左右至1年可消退，如無好轉，則可逐漸發展出現進行性肝損害，進展為肝硬化甚至死亡。引起的肝硬化也可在成年時發生，但在中老年期才出現肝硬化者很少。成年期發病多見于雜合子型α1-AT缺乏性肝病患者，病情發展較緩慢，臨床表現各異，有報道成人雜合子型α1-AT缺乏性肝病患者肝功能衰竭的危險性明顯增加。Sreger報告的120名PiZZ型新生兒中有14名長期有梗阻性黃疸，新生兒期肝炎和幼年期肝硬化，成年期肺氣腫。成人α1抗胰蛋白酶缺乏肝硬化可無癥狀，可出現肝硬化的臨床表現，也可伴發肝癌，多見于50歲以上的純合子型患者。
對于任何非感染性慢性肝炎患者、原因未明的肝脾腫大、肝硬化和門靜脈高壓患者都應考慮有α1-AT缺乏性肝病的可能性。也應警惕少數肝癌是因α1-AT缺乏引起。
血清蛋白電泳可見α1球蛋白缺乏常提示該病，直接測定α1抗胰蛋白酶可確診，但應重視遺傳表型分析。因為α1-AT的產生受這些因素影響，所以診斷應根據表型分析，而不單根據α1-AT水平檢測。
肝細胞活檢。
α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病的診斷
α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病的檢查化驗
1.測定血清α1-抗胰蛋白酶 濃度(正常值2000～3000mg/L)：比正常減少10%～15%，對診斷可能有幫助，但不能確診。因在急性炎癥時，血清α1-抗胰蛋白酶濃度可能增加。
2.pi表型分析 應用等電聚焦或酸性條件下瓊脂電泳鑒定α1-抗胰蛋白酶表型可建立診斷。目前，PCR技術已用于檢測α1-抗胰蛋白酶變異體，此法不僅迅速、敏感性高，而且只需極少量的細胞物質，該技術對確定診斷、人群篩檢及出生前診斷等均有用。
肝穿刺活組織檢查：顯示肝硬化，PAS染色可見肝細胞內特征性包涵體，熒光染色顯示在肝細胞內蓄積有藍色顆粒，即α1-抗胰蛋白酶抗體熒光帶。
α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病的鑒別診斷
1.淤膽型藥物性肝損害與肝外阻塞性黃疸的鑒別有賴于詳細詢問病史、各種過敏表現及B超、CT、MRI、逆行胰膽管造影等檢查而鑒別。
2.肝硬化有慢性肝炎、血吸蟲感染、長期酗酒等病史，肝功能、B超、CT、肝臟活體組織檢查等有助于鑒別。
α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病的并發癥
肝脾腫大，因食管靜脈曲張引起的上消化道出血，新生兒肝臟淤膽如無好轉，則可逐漸發展出現進行性肝損害，進展為肝硬化甚至死亡。
α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病的預防和治療方法
預防： 1.禁煙 α1-抗胰蛋白酶缺乏者應絕對禁煙吸煙可加重α1-抗胰蛋白酶缺乏性肺氣腫
2.防治并發癥 對只有輕微肝損害者只需長期支持治療;對有門脈高壓者可行門腔或脾腎分流術
3.肝移植 對肝損害嚴重者應行肝移植由于肝是合成α1-抗胰蛋白酶的惟一場所因此肝移植不僅能治愈肝病且能糾正α1-抗胰蛋白酶缺乏現認為肝移植是治療Pizz終末期肝硬化的有效方法應用PiMM表型的供者肝臟做肝移植可望提高其存活率及改善病情
4.肝基因治療 前景廣闊但目前尚難奏效糾正異常α1-抗胰蛋白酶的表達是預防肝損害的發生及控制其進展的關鍵Zern采用特異ribozyrnes成功地抑制一肝腫瘤株異常α1-抗胰蛋白酶的表達其抑制率達70%這為預防α1-抗胰蛋白酶缺乏癥肝病變的發生奠定了基礎
α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病的中醫治療
患病嬰兒應盡可能給予母乳喂養，給予脂溶性維生素，可試用熊去氧膽酸治療。
α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病的西醫治療
(一)治療
本病尚無有效的特殊治療方法，基本按肝硬化的一般治療方案進行治療。改善癥狀和適當的營養支持。為減輕膽汁淤積性肝病病情，患病嬰兒應盡可能給予母乳喂養，給予脂溶性維生素，可試用熊去氧膽酸治療。要戒煙和杜絕被動吸煙。
曾有報道應用巴比妥類藥物、皮質激素、免疫抑制藥治療本病，但均無效果。
α1抗胰蛋白酶增補治療(augmentation therapy)：旨在增加肝臟內源性α1抗胰蛋白酶釋放，從而增加抗彈性蛋白酶的活性，像減輕肺損害一樣來達到減輕肝損害。但這種方法也同時增加了α1抗胰蛋白酶與血清蛋白酶復合體受體的結合，會刺激異常的α1抗胰蛋白酶產物的增加，導致其在肝細胞內的蓄積，從而加重對肝臟的損害。所以這種方法不適合治療α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病。
肝移植已被用于治療進展到晚期的α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病的患者，本病是適合肝移植治療的最常見的代謝性肝病之一。肝移植除了替代已有損害的肝臟外，還可矯正代謝缺陷，以免進展到全身性病變。
α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病被認為是可通過基因治療來重建正常的基因型的許多疾病之一。其潛在的益處是可減少對于肝移植的需求。α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病基因治療是通過對α1-AT缺乏的肝細胞的基因組內加進正常的α1-AT基因，使細胞能合成正常的α1-AT。此外，其他一些治療方法業已進行研究。如研制血清蛋白酶復合體受體阻滯藥(serping-enzyme complex receptor blocker)用于減少異常的α1-AT的產生，或阻斷內質網α1-AT結合位點，以避免有效地分泌異常的α1-AT。這是治療研究的前沿。
α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病的護理
α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)缺乏性肝病是血清中一種拮抗蛋白酶的成分α1-抗胰蛋白酶缺乏而引起的一種先天性代謝病。
α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病吃什么好？
配合藥物食用富含脂溶性維生素的食物。
維生素A是由胡蘿卜素轉變而成的。胡蘿卜、油菜、菠菜、韭菜中含胡蘿卜素很多，動物性食物中以雞肝、魚肝含量最高，豬肝、蛋類含量稍少一些，市面所賣的濃縮魚肝油，含量最為豐富，每10毫升含維生素A50萬國際單位。
維生素D3主要是由人體自身合成的，人體的皮膚含有一種膽固醇，經陽光照射后，就變成了維生素D3。還可來自動物性食物，如肝類，尤其是由海產類的魚肝中提煉的魚肝油含量最豐富。
維生素D2來源于植物性食物，酵母、蕈類等含量較多。
維生素E廣泛存在于動植物食品中，以植物油含量最多，但維生素E不穩定，儲存及烹調過程中均會有損失。
維生素K，食物中如肝類、蛋類、豆類中都有。
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