臨床生物化學/神經系統的生物化學特點

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臨床生物化學

神經、精神疾病的生物化學
- 神經、精神疾病的生物化學概述
  - 神經系統的生物化學特點
  - 神經遞質的生物化學基礎
  - 精神病的生物化學基礎

中樞神經系統主要由神經元和神經膠質細胞構成。神經元是神經組織的結構單位。神經元之間的相互作用以化學物質（神經遞質）傳遞的方式進行，前一個神經元在神經沖動時從末梢向突觸間釋放神經遞質，后者與突觸后膜上的受體發生作用，引起一系列生理反應。由于中樞神經系統功能十分獨特，其代謝亦具特點。

（一）糖代謝

大腦含葡萄糖量為112±37mg/100g，人腦組織糖原含量僅為0.1％腦組織重。腦組織利用的葡萄糖主要靠血液提供，人腦對血糖濃度的波動極敏感，血糖濃度正常時，血腦屏障對葡萄糖的易化轉運能力頗強，腦對葡萄糖的需要不受腦毛細血管轉運的限制。據計算，人腦平均葡萄糖的利用率為31μmol/100g腦組織/分鐘，其中26μmol用于氧化供能，其余用于合成腦內糖脂、糖蛋白的原料，或轉變成其它腦組織有用之物。葡萄糖在中樞神經組織的氧化形式主要為有氧氧化和無氧酵解，占腦中葡萄糖分解率的90％-95％，其次是磷酸戊糖途徑，占5％-10％，1克分子葡萄糖在腦細胞內徹底氧化供能可生成38克分子ATP，因葡萄糖氧化過程中形成的NADH＋H⁺主要通過蘋果酸-天冬氨酸穿梭進入線粒體內。腦齡不同，葡萄糖氧化方式不盡相同，胎腦組織葡萄糖酵解供能，出生不久逐漸以糖的有氧氧化來提供能量。正常情況下，人腦乳酸生成量很低，為2.7μmol/（100腦組織.min），丙酮酸生成量0.6μmol（100g腦組織.min）。當腦供血及供氧不足時，丙酮酸、乳酸生成明顯增加，可危害大腦功能。一旦氧供應恢復，腦內LDH₁催化乳酸生成丙酮酸，后者進入線粒體內轉變成乙酰CoA參加三羧酸循環而徹底氧化。當血糖降至1.0mmol/L（20mg％）以下時，對大腦耗糖量會產生明顯限制性影響，此時耗氧量減少20％，可出現嚴重低血糖癥狀。當血糖降至0.5mmol/L時，耗氧量僅為正常的58％，則產生低血糖昏迷，危害大腦功能。大量注射胰島素，使血糖顯著降低，引起腦內糖供應不足而產生低血糖休克，用以治療躁狂型精神病人，對防止病人自傷或危及他人安全有一定效果，但低血糖可損害腦功能，不宜頻繁使用。腦組織除利用葡萄糖外，還可利用甘露糖及半乳糖氧化供能。嬰幼兒以乳汁為主要能源，因此嬰幼兒腦內半乳糖的分解代謝顯得比成人重要。

腦組織糖代謝酶類的定位與分布亦有其特征，酸性磷酸酶主要分布于神經膠質細胞和髓鞘內，堿性磷酸酶活性主要見于神經元內，而醛縮酶主要存在于大腦灰質和小腦內，即使在同一神經元內，胞核與胞漿的糖代謝酶類布局也有不同。胞核中已糖激酶及6-磷酸葡萄糖脫氫酶活性高于胞漿，相反胞核內的磷酸果糖激酶活性低于胞漿。這種酶活性分布的差異，其意義還不清楚。對神經膠質細胞糖代謝酶活性的研究，發現糖代謝酶與年齡有關，則出生動物的6-磷酸葡萄糖脫氫酶及琥珀酸脫氫酶活性均較高，而隨年齡增長活性呈下降趨勢，這反映了髓鞘形成時期對能量需要大。此外，腦損傷的恢復期，6-磷酸葡萄糖脫氫酶活性旺盛，磷酸戊糖途徑代謝活躍，生成的NADPH＋H⁺可用于腦組織的修復。

（二）脂類代謝

脂類在腦內含量較豐富，且相當穩定，更新率緩慢。腦組織可利用葡萄糖分解產物乙酰CoA作原料合成脂酸，但能力不強。腦內生成的23碳、25碳長鏈奇數碳原子脂肪酸是構建腦組織類脂成分及合成某些腦活性物質的重要原料，α-羧脂酸是腦內腦苷脂和腦硫脂的重要組分。腦組織亦具有進行α-氧化的能力。先天性脂酸α-氧化代謝缺陷病人，不能使植烷酸進行α-氧化，而大量堆積于血漿或組織中，導致在髓鞘中堆積，植烷酸還可抑制其它脂酸正常代謝，如抑制軟脂酸轉變成軟脂酰CoA，嚴重影響腦組織結構及功能，臨床上稱為Refsum綜合征。

腦組織利用α-磷酸甘油和脂酰CoA合成溶血磷脂酸，再與一分子脂酰CoA作用生成磷脂酸、磷脂酸在磷酸酶作用下磷酸解生成甘油二酯，甘油二酯與CDP-膽堿反應合成卵磷脂，腦內不能直接利用腦磷脂與S-腺苷蛋氨酸反應生成卵磷脂。神經磷脂中脂酸碳鏈較長（C_18-26）為其特點之一。

腦內鞘脂分為鞘磷脂和鞘糖脂兩類，均含鞘氨醇，不含甘油醇。腦組織鞘糖脂主要存在于腦灰質中，其脂酸通常為硬脂酸。腦內神經節苷脂的N-脂酰鞘氨醇部分有疏水性，糖基部分有親水性。神經節苷脂中含數目不等的唾液酸分子，唾液酸可起屏蔽作用，抵御神經節苷脂被糖苷酶酶解，現已從腦組織中分離出30余種神經節苷脂，為神經元尤其是突觸膜的重要成分。神經節苷脂的親水性糖基與唾液酸構成神經元的膜激素受體及神經遞質受體，參與神經細胞間的識別與信息交流，發揮其重要的功能。神經節苷脂在溶酶體內被β-半乳糖苷酶或已糖胺酶降解，若先天性缺乏這兩種酶則發生GM_1-神經節苷脂沉淀病或GN₂-神經節苷脂貯積病（黑朦性癡呆）。神經髓鞘含16％半乳糖腦苷脂及4％腦硫脂，神經鞘磷脂占5％髓鞘干重。半乳糖腦苷脂與鞘形成有關，前者可被半乳糖基磷脂酰胺-β-半乳糖苷酶水解生成神經酰胺和半乳糖，缺乏此酶時，半乳糖苷脂沉積于組織中，可導致Krable球樣細胞腦白質營養不良癥。腦硫脂降解需硫酸腦苷脂酶催化脫去硫酸，缺乏此酶可致腦硫脂貯積，發生異染性腦白質營養不良。神經鞘磷脂可被溶酶體中的神經鞘磷脂酶降解，缺乏此酶引起神經鞘磷脂沉淀癥，出現患兒癡呆，肝脾腫大，易夭折。

腦組織能合成膽固醇，也能攝取血液膽固醇，用于構建其膜系統。幼年動物腦髓鞘化活躍期，HMGCoA還原酶活性較強，腦合成膽固醇旺盛；成年期比酶活性銳降，腦內膽固醇合成率明顯降低。腦組織缺乏降解膽固醇酶系，因此，其更新十分緩慢。

腦內乙酰乙酸硫激酶（AAT）和琥珀酸單酰CoA轉硫酶（SUT）活性高，因此，腦組織可利用肝臟脂酸β-氧化所形成的酮體作為能源，實驗證明長期饑餓的動物腦，其25％-50％的能量來自酮體的氧化。

（三）氨基酸代謝

中樞神經系統存在兩個氨基酸代謝池：一是神經膠質細胞內代謝池，其更新率較快；另一個是神經元代謝池，其更新率緩慢。腦組織可利用葡萄糖代謝的中間產物碳骨架經轉氨基作用合成非必需氨基酸，又可從血液直接攝取氨基酸。已知血液中的氨基酸進入腦內需經血液屏障的轉運系統，其轉運系統轉運氨基酸的能力隨腦發育成熟而變化。正常情況下氨基酸凈入腦率似乎不受血腦屏障的轉運飽和度控制，而受腦中氨基酸代謝率的限制，因腦毛細血管對氨基酸轉運到腦內的飽和度大大超過正常血漿中氨基酸的濃度。此外，還存在各種氨基酸入腦率相互競爭機制，例如：苯丙酮尿癥病人，苯丙氨酸在腦內蓄積可抑制必需氨基酸（色氨酸）的入腦率，嚴重影響以色氨酸為前體的5-羥色胺神經遞質的合成，使病人腦部神經、精神異常癥狀加重。腦組織中游離氨基酸約75％-80％是天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺，其中以谷氨酸濃度最高，為10mmol/L，此外，還有N-乙酰天冬氨酸、牛磺酸及γ-氨基丁酸。

代謝池內的氨基酸可用于合成腦特殊蛋白質，如合成與降解神經遞質的酶蛋白；在軸突末梢可用于合成少量結構蛋白，如微管蛋白、神經微絲及膜蛋白，保證使腦細胞的蛋白成分處于不斷的更新狀況。幼年動物髓鞘形成期蛋白質合成旺盛，成年期緩慢更新。腦組織存在多種蛋白水解酶（以酸性和中性蛋白酶為主），蛋白酶將腦內衰老變性的蛋白質水解成各種肽類，后者在內肽酶及外肽酶作用下，降解成氨基酸而進入腦氨基酸代謝池。

腦內谷氨酸脫氫酶活性雖僅次于肝和腎上腺皮質，但谷氨酸脫氫酶催化反應的平衡常數實際上有利于谷氨酸的生成。

腦細胞缺乏合成尿素的酶等，腦內生成的氨不能轉變成尿素，而只能用于合成氨酰胺，再運送到肝或腎。

（四）核酸代謝

腦組織可利用甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO₂及一碳單位作原料，從頭合成嘌呤核苷酸，又可從補救合成途徑合成嘌呤核苷酸。但腦內缺乏合成嘧啶環的氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ，不能從頭合成嘧啶核苷酸，只能從補救途徑合成。腦內RNA含量最為豐富，其代謝速度的快慢與其神經系統所處功能狀態有關，急性電休克可加速腦組織核苷酸代謝率，其中以GTP及UTP在腦內濃度增高和更新率加速最明顯。DNA主要存在于神經細胞核內，成熟的神經元內DNA含量相當恒定。線粒體DNA含量少，更新緩慢。生長激素及神經生長因子能促進腦內核酸的合成與更新。不同腦區核酸更新率存在差別，大腦半球灰質的核酸更新不及白質的快，小腦、丘腦和腦干比大腦轉換的更快。腦組織含有豐富的核酸與其蘊藏大量的遺傳信息有關，通過合成大量的神經遞質、神經肽類激素及各種激素釋放因子和抑制因子協調全身代謝。

（五）能量代謝

正常情況下，人腦呼吸商為1，清醒時流經腦的血流量為52±12ml/（100g腦組織.min），腦的耗氧量為3.5ml/（100g腦組織.min）。明顯高于機體其他組織的耗氧量。成人腦組織全腦代謝率按人腦平均1400g計算，相當于每分鐘需耗氧46ml，需氧化76mg葡萄糖，流經腦組織的血液每分鐘需有750-1000ml。人腦按重量只占體重的2％左右，其需氧量幾乎占全身的20％-25％，血流量占心輸出量的15％，證明腦組織耗氧量大，是體內能量代謝十分活躍的器官之一。生長發育期腦需氧比例更大，四歲前幼童腦耗氧量占全身的50％以上。腦對缺氧耐受力極差，3-5分鐘嚴重缺氧對大腦產生明顯的功能損害，處于完全缺氧狀態5分鐘后，神經元功能難以恢復，缺氧30分鐘后造成永久的不可逆的神經損害，尤其是腦皮層及皮層下視覺通路神經元最不耐受缺氧。腦對缺氧耐受性差與腦內ATP高穩定水平有關，即腦ATP迅速生成及迅速利用。1/2的ATP在3秒鐘內即可變成ADP，有的腦區甚至不需3秒鐘。在基礎狀況下，ATP/ADP比值為10-20，低于此比值，腦內腺苷激酶催化2克分子ADP生成1克分子ATP和1克分子AMP，增加可利用的ATP，以應付急需。AMP可促進ATP生成，為正調節劑，并具有放大效應。腦內ATP豐富時，肌酸激酶活躍，可生成磷酸肌酸而貯存能量，腦內肌酸激酶為BB型同工酶。