醫學微生物學/細菌毒素

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醫學微生物學

細菌的致病性和抗細菌感染的免疫
- 細菌的致病性
  - 細菌的毒力
    - 侵襲力
    - 細菌毒素

細菌毒素（Toxin）按其來源、性質和作用的不同，可分為外毒素和內毒素兩大類。

1．外毒素（Exotoxin）：有些細菌在生長過程中，能產生外毒素，并可從菌體擴散到環境中。若將產生外毒素細菌的液體培養基用濾菌器過濾除菌，即能獲得外毒素。

外毒素毒性強，小劑量即能使易感機體致死。如純化的肉毒桿菌外毒素毒性最強，1mg可殺死2，000萬只小白鼠；破傷風毒素對小白鼠的致死量為10-6mg;白喉毒素對豚鼠的致死量為10-3mg。

產生外毒素的細菌主要是某些革蘭氏陽性菌，也有少數是革蘭氏陰性菌，如志賀氏痢疾桿菌的神經毒素、霍亂弧菌的腸毒素等。外毒素具親組織性，選擇性地作用于某些組織和器官，引起特殊病變。例如破傷風桿菌、肉毒桿菌及白喉桿菌所產生的外毒素，雖對神經系統都有作用，但作用部位不同，臨床癥狀亦不相同。破傷風桿菌毒素能阻斷膽堿能神經末梢傳遞介質（乙酰膽堿）的釋放，麻痹運動神末梢，出現眼及咽肌等的麻痹；白喉桿菌外毒素有和周圍神經末梢及特殊組織（如心肌）的親和力，通過抑制蛋白質合成可引起心肌炎、腎上腺出血及神經麻痹等。有些細菌的外毒素已證實為一種特殊酶。例如產氣莢膜的甲種毒素是卵磷脂酶，作用在細胞膜的磷脂上，引起溶血和細胞壞死等。

一般外毒素是蛋白質，分子量27，000-900，000，不耐熱。白喉毒素經加溫58～60℃1～2小時，破傷風毒素60℃20分鐘即可被破壞。外毒素可被蛋白酶分解，遇酸發生變性。在甲醛作用下可以脫毒成類毒素，但保持抗原性，能刺激機體產生特異性的抗毒素。

表6-1 細菌外毒素舉例

細菌種類	革蘭氏染色	引起疾病	毒素名稱	毒素作用方式
百日咳桿菌	-	百日咳	百日咳毒素	壞死性
內毒桿菌	+	肉毒中毒	6型特異性毒素①	麻痹（抑制乙酰膽堿釋放）
Novyi氏水腫桿菌	+	氣性壞疽	α-毒素	壞死性
			β-毒素	溶血性卵磷脂酶，壞死作用
			δ-毒素	溶血性
產生莢膜桿菌②	+	氣性壞疽	α-毒素	溶血性卵磷脂酶，壞死性
			β-毒素	溶血性心臟毒素
			λ-毒素	溶蛋白性
破傷風桿菌	+	破傷風	破傷風溶血毒素破傷風痙攣毒素	溶血性心臟毒素引起骨骼肌痙攣
白喉桿菌	+	白喉	白喉毒素	壞死性
鼠疫桿菌	-	鼠疫	鼠疫毒素	可能壞死性
志賀氏痢疾桿菌	-	菌痢	神經毒素	出血性，麻痹性
霍亂弧菌	-	霍亂	腸毒素	引起小腸過度分泌液體
金黃色葡萄球菌	+	食物中毒	腸毒素	嘔吐
		化膿性感染	α-毒素	溶血性，殺白細胞性壞死性
			β-毒素	溶血性
			δ-毒素	皮膚壞死性，溶血性，殺白細胞性
			殺白細胞素	殺白細胞性

化膿性鏈球菌	+	化膿性感染與猩紅熱	α-毒素	溶血性
			紅疹毒素	猩紅熱紅斑（疹）
			溶血毒素O	細胞毒性，溶血性
			溶血毒素S	收縮平滑肌，溶血性

① 毒素中C型與D型作用于低等動物。

② 只例舉由這種細菌產生的部分毒素。

2．內毒素（Eedotoxin）:內毒素存在于菌體內，是菌體的結構成份。細菌在生活狀態時不釋放出來，只有當菌體自溶或用人工方法使細菌裂解后才釋放，故稱內毒素。大多數革蘭氏陰性都有內毒素，如沙門氏菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、奈瑟氏球菌等。

（1）化學成份：內毒素是磷脂一多糖一蛋白質（Phospholid-polysaccharide-protein）復合物，主要成份為脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)。是細胞壁的最外層成分，覆蓋在堅韌細胞壁的粘肽上。各種細菌內毒素的成份基本相同，都是由類脂A、核心多糖和菌體特異性多糖（O特異性多糖）三部分組成。類脂A是一種特殊的糖磷脂，是內毒素的主要毒性成份。菌體特異多糖位于菌體胞壁的最外層，由若干重復的寡糖單位組成。多糖的種類與含量決定著細菌種、型的特異性，以及不同細菌間具有的共同抗原性。它還參與細菌的抗補體溶解作用。

內毒素耐熱，加熱100℃1小時不被破壞，必須加熱160℃，經2～4小時或用強堿、強酸或強氧化劑煮沸30分鐘才能滅活。內毒素不能用甲醛脫毒制成類毒素，但能刺激機體產生具有中和內毒素活性的抗體。

（2）內毒素的作用：內毒素對組織細胞的選擇性不強，不同革蘭氏陰性細菌的內毒素，引起的病理變和臨床癥狀大致相同。

①發熱反應：內毒素作為外源性致熱原（即熱原質）作用于粒細胞和單核細胞等，使之釋放內源性致熱原，引起發熱。

②糖代謝紊亂：先發生高血糖，轉而為低血糖，大量糖元消耗，可能與腎上腺素大量分泌有關。

③血管舒縮機能紊亂：內毒素激活了血管活性物質（5-羥色胺、激肽釋放酶與激肽）的釋放。末梢血管擴張，通透性增高，靜脈回流減少，心臟輸出量減低，導致低血壓并可發生休克。因重要器官（腎、心、肝、肺與腦）供血不足而缺氧，有機酸積聚而導致代謝性酸中毒。

④彌漫性血管內凝血（Disseminatedintravascular coagulation,DIC）：內毒素能活化凝血系統的Ⅻ因子，當凝血作用開始后，使纖維蛋白原轉變為纖維蛋白，造成DIC；由于血小板與纖維蛋白原大量消耗，以及內毒素活化胞漿素原為胞漿素，分解纖維蛋白，進而產生出血傾向。

⑤施瓦茲曼現象（Shwartzmanphenomenon）：可能是由內毒素引起DIC的一種特殊形式。將內毒素注入動物皮內，次日再以內毒素靜脈注射，數小時后第一次注射的局部皮膚出現壞死。如果二次均為靜脈注射內毒素，就可出現DIC。現認為第一次劑量的內毒素封閉了單核吞噬細胞系統，以至不能消除第二次注入的內毒素，故發生這種反應。亦可用炭粒代替第一次內毒素劑量以阻斷單核吞噬細胞系統，或以腎上腺皮質類因醇處理，也可得同樣結果。

此外，內毒素還能引起早期粒細胞減少血癥，以后繼發粒細胞增多血癥；活化補體C3，引起由補體介導的各種反應等。

表6-2 外毒素與內毒素的主要區別

區別要點	外毒素	內毒素
存在部位	由活的細菌釋放至細菌體外	為細菌細胞壁結構成份，菌體崩解后釋出
細菌種類	以革蘭氏陽性菌多見	革蘭氏陰性菌多見
化學組成	蛋白質（分子量27，000～900，000）	磷脂一多糖一蛋白質復合物（毒性主要為類脂A）
穩定性	不穩定，60℃以上能迅速破壞	耐熱，60℃耐受數小時
毒性作用	強，微量對實驗動物有致死作用（以ug計量）。各種外毒素有選擇作用，引起特殊病變，不引起宿主發熱反應。抑制蛋白質合成，有細胞毒性、神經毒性、紊亂水鹽代謝等	稍弱，對實驗動物致死作用的量比外毒素為大。各種細菌內素的毒性作用大致相同。引起發熱、彌漫性血管內凝血、粒細胞減少血癥、施瓦茲曼現象等
抗原性	強，可刺激機體產生高效價的抗毒素。經甲醛處理，可脫毒成為類毒霉，仍有較強的抗原性，可用于人工自動免疫	刺激機體對多糖成份產生抗體，不形成抗毒素，不能經甲醛處理成為類毒素