小兒多發(fā)性腎小管功能障礙綜合征
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小兒多發(fā)性腎小管功能障礙綜合征即FanconiⅡ綜合征，表現(xiàn)為生長(zhǎng)緩慢、軟弱無(wú)力、食欲差、嘔吐及多尿、便秘亦常見(jiàn)。小兒多發(fā)性腎小管功能障礙綜合征又稱de Toni-Debre-Fanconi綜合征、腎性糖尿性侏儒合并低血磷性佝僂病、骨質(zhì)軟化-腎性糖尿-氨基酸尿-高磷尿綜合征、佝僂病性腎病性骨軟化性甘氨酸磷酸鹽尿性糖尿病綜合征、骨-腎病綜合征、家族性少年型腎病綜合征、Lignac綜合征、Lignac-Fanconi綜合征、Fanconi-Toni-Deber綜合征等。
目錄 |
小兒多發(fā)性腎小管功能障礙綜合征的病因
(一)發(fā)病原因
本病征至今病因不明，多數(shù)為常染色體隱性遺傳，個(gè)別顯性遺傳。
常染色體隱性遺傳：一個(gè)人必須有異常等位基因的兩個(gè)拷貝才會(huì)出現(xiàn)常染色體隱性遺傳病。某些人群中可有高比率的雜合子或攜帶者，原因是有建立者效應(yīng)(該人群起源時(shí)成員很少，其中一人為攜帶者)，或是因?yàn)樽嫦冉o了攜帶者某種選擇優(yōu)勢(shì)(例如鐮狀細(xì)胞貧血中，雜合子個(gè)體不會(huì)生瘧疾)。
Fanconi綜合征的分類目前分為3類。
1、原發(fā)性
(1)家族性遺傳性(AD，ART XLR)。
(2)散發(fā)性。
2、繼發(fā)性：繼發(fā)性Fanconi綜合征在小兒時(shí)期最多見(jiàn)，見(jiàn)于糖原累積病、半乳糖血癥、腎小管酸中毒及鉛中毒等。總之凡是廣泛累及近端腎小管再吸收功能的疾病均可引起。治療除對(duì)癥外，應(yīng)針對(duì)原發(fā)病進(jìn)行治療。
(1)繼發(fā)于先天性代謝障礙：胱氨酸病(AR)、糖原病(AR)、Lowe綜合征(XLR)、半乳糖血癥(AR)、遺傳性果糖不耐受(AR)、酪氨酸血癥(AR)、肝-竇狀核變性(Wilion病)(AR)。
(2)獲得性疾病：多發(fā)性骨髓瘤、腎病綜合征、腎移植。
(3)中毒：重金屬(汞、鈾、鉛、鎘)、馬來(lái)酸(Maleic acid)、來(lái)蘇兒、過(guò)期四環(huán)素、甲基3-色酮(methyl 3-chromone)。
3、近端腎小管綜合征：近端腎小管綜合征無(wú)臨床癥狀，僅有輕度近端腎小管功能異常。
(二)發(fā)病機(jī)制
近端腎小管多功能損害的發(fā)生機(jī)制可能與上皮細(xì)胞的復(fù)合轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)異常、能量代謝異常或濃度梯度缺陷等因素有關(guān)。
有人認(rèn)為主要病理是近球小管變短，與腎小球連接部分變窄，從而發(fā)生代謝障礙，出現(xiàn)低血磷和不同程度的酸中毒，亦曾見(jiàn)尿濃縮功能障礙及低血鉀。但有些腎病理檢查則為正常。
小兒多發(fā)性腎小管功能障礙綜合征的癥狀
1、一般表現(xiàn)：一個(gè)家族中可以出現(xiàn)多人發(fā)病，在嬰兒出生后4～6周開(kāi)始發(fā)病。表現(xiàn)為生長(zhǎng)緩慢、身體軟弱無(wú)力、沒(méi)有食欲、嘔吐及多尿，便秘亦常見(jiàn)。多數(shù)病人因營(yíng)養(yǎng)不良、發(fā)熱、嘔吐、脫水及酸中毒而住院，亦可表現(xiàn)為煩渴及多飲、多尿。
2、難治性佝僂病：年齡較大的患兒雖然經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期服用維生素D可以治療佝僂，但仍顯活動(dòng)性佝僂病，可見(jiàn)體格矮小和骨骼畸形。
3、血鈣正常，低磷血癥，堿性磷酸酶增高，低鈉血癥，低鉀血癥。
低磷血癥：循環(huán)血液中磷酸鹽濃度低于正常而引起的磷代謝紊亂。又稱低磷血癥。表現(xiàn)有溶血、倦怠、軟弱及驚厥。病因有禁食，久服氫氧化鋁、氫氧化鎂或碳酸鋁等類結(jié)合劑，糖酵解及堿中毒，甲狀腺功能亢進(jìn)，維生素D缺乏，某些腎小管疾病(例如范可尼氏綜合征)，酗酒及抗維生素D佝僂病(家族性低磷血癥)等。治療可以靜脈內(nèi)補(bǔ)液及補(bǔ)磷酸鹽，同時(shí)針對(duì)病因進(jìn)行治療。
低鈉血癥：低鈉血癥僅表示血清鈉離子濃度低于正常水平，不一定真正合并機(jī)體鈉含量的下降。臨床表現(xiàn)有抽搐、木僵、昏迷和顱內(nèi)壓升高癥狀，嚴(yán)重可出現(xiàn)腦幕(tentorium)疝。
低鉀血癥：血清鉀濃度低于3.5mmol/L(3.5mEq/L，正常人血清鉀濃度的范圍為3.5～5.5mmol/L)稱為低鉀血癥。低鉀血癥時(shí)，機(jī)體的含鉀總量不一定減少，細(xì)胞外鉀向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移時(shí)，情況就是如此。但是，在大多數(shù)情況下，低鉀血癥的患者也伴有體鉀總量的減少——缺鉀(potassiumdeficit)。常見(jiàn)癥狀為肌無(wú)力和發(fā)作性軟癱，后者發(fā)作前可先有肌無(wú)力。低鉀可使心肌應(yīng)激性減低和出現(xiàn)各種心律失常和傳導(dǎo)阻滯。輕癥者有竇性心動(dòng)過(guò)速、房性或室性期前收縮、房室傳導(dǎo)阻滯；重癥者發(fā)生陣發(fā)性房性或室性心動(dòng)過(guò)速，甚至心室纖顫。低鉀血癥可有糖耐量減退，長(zhǎng)期缺鉀的兒童生長(zhǎng)發(fā)育延遲。輕度缺鉀者只有食欲缺乏、腹脹、惡心和便秘；嚴(yán)重缺鉀者可引起麻痹性腸梗阻。
4、低分子腎小管性蛋白尿：低分子蛋白尿是由于腎小管功能損傷，使經(jīng)正常腎小球濾過(guò)的蛋白回吸收障礙所致。低分子蛋白一般指分子量4萬(wàn)d的蛋白質(zhì)。因腎小管對(duì)低分子蛋白的再吸收及分解代謝起重要作用，在腎小管病變時(shí)低分子蛋白尿排出增多。
5、混合型腎小管酸中毒表現(xiàn)：腎小管性酸中毒(renal tubular acidosis，RTA)是由先天遺傳缺陷和各種繼發(fā)因素導(dǎo)致近端腎小管回吸收碳酸氫鈉或/和遠(yuǎn)端腎小管排酸功能障礙的一種代謝性酸中毒。主要表現(xiàn)是：①高氯性、正常陰離子間隙(anion gap，AG)性代謝性酸中毒；②電解質(zhì)紊亂；③骨病；④尿路癥狀。大多患者無(wú)腎小球異常，在一些遺傳性疾病，RTA可能是最主要或僅有的臨床表現(xiàn)。
6、貧血和多發(fā)畸形：先天性再生障礙性貧血，其特點(diǎn)除全血細(xì)胞減少外，尚有多發(fā)性先天畸形的體征，以皮膚棕色色素沉著最常見(jiàn)，特別在面部，鼻唇溝周圍明顯。其次為骨骼畸形，如拇指缺如或畸形，小頭畸形等。亦可有腎臟、心臟等畸形。
7、代謝異常血糖正常，尿糖陽(yáng)性，血二氧化碳結(jié)合力下降而尿pH呈中性或堿性。血中氨基酸正?；蛟龈?，尿氨基酸增高。
8、其他：原發(fā)性病例多伴有胱氨酸大量存留體內(nèi)，稱為胱氨酸累積癥(Lignac-Fanconisyndrome)，除有上述癥狀外，尚有胱氨酸堆積于結(jié)合膜、角膜等處，表現(xiàn)有畏光，并常有喜食肉類等蛋白質(zhì)食物的嗜好?？筛鶕?jù)臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)，家族史，X線檢查，發(fā)現(xiàn)骨骼畸形及發(fā)育障礙等可予以診斷。單從尿內(nèi)堿性物和氨基酸增多以及血清堿性磷酸酶升高，尚不能與其他類型的佝僂病相區(qū)別。主要依靠尿糖增加，與矮小體型和佝僂病態(tài)(抗維生素D常用量)同時(shí)出現(xiàn)，說(shuō)明腎小管功能異常是多方面的。如果還有高氯血性酸中毒和低鉀血癥，則可確診。對(duì)已有明顯低血鉀的病人，做糖耐量試驗(yàn)時(shí)需先補(bǔ)鉀，因?yàn)?a href="/w/%E7%B3%96%E5%8E%9F" title="糖原">糖原沉著時(shí)鉀進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，血鉀嚴(yán)重降低，常出現(xiàn)休克樣反應(yīng)。
小兒多發(fā)性腎小管功能障礙綜合征的診斷
小兒多發(fā)性腎小管功能障礙綜合征的檢查化驗(yàn)
1、血液檢查：
血清二氧化碳結(jié)合力低，可在10mmol/L(10mEq/L)以下。參考值為20～30mmol/L或50～70 Vol％。
血磷低，血鈣正常，堿性磷酸酶增高。但當(dāng)腎功能衰竭時(shí)，血磷與非蛋白氮同時(shí)升高，血鈣降低。血鉀有時(shí)低。往往可出現(xiàn)高氯性酸中毒。
2、尿液檢查
尿糖由微量至5mg/dl，但血糖不高，正常情況下人體排出的尿液中是監(jiān)測(cè)不到尿糖的存在的。尿氨基酸量顯著增高，但血氨基酸不高。尿排出氨基酸達(dá)十幾種，每個(gè)病人排出氨基酸的種類前后相同，但各個(gè)病人所排出的種類常不相同?；颊唠m有酸中毒，但尿pH往往相對(duì)地高。尿內(nèi)氨含量和可滴定酸度均低。
3、輔助檢查
常規(guī)X線檢查、B超、彩色多譜樂(lè)、心電圖等檢查，可發(fā)現(xiàn)先天性心臟病，骨骼畸形、腎臟畸形等異常。
小兒多發(fā)性腎小管功能障礙綜合征的鑒別診斷
與其他類型的佝僂病相區(qū)別，本癥尿內(nèi)堿性物和氨基酸增多以及血清堿性磷酸酶升高，尿糖增加和檢測(cè)到尿蛋白，生長(zhǎng)落后和抗維生素D性佝僂病表現(xiàn)，還有高氯性酸中毒和低鉀血癥，有助鑒別，說(shuō)明腎小管功能異常是多方面的。
1、腎性佝僂病：
腎臟疾病導(dǎo)致腎功能障礙使1，25(OH)D的生成減少而發(fā)生佝僂病，血鈣低，血磷高。需要使用1，25(OH)D才能有效治療。
2、肝性佝僂?。?/p>
各種肝臟疾病導(dǎo)致肝功能不良，可使1，25(OH)D生成障礙;如果伴有膽道阻塞，不僅會(huì)影響維生素D的吸收，而且因鈣皂形成，進(jìn)一步抑制鈣的吸收，從而出現(xiàn)低血鈣及佝僂病征象。
3、遠(yuǎn)端腎小管酸中毒：
患兒身材矮小，骨骼畸形，有代謝性酸中毒，多尿，堿性尿，除有低血鈣和低血磷外，還常有低血鉀。
4、維生素D依賴性佝僂病：
此病為常染色體隱性遺傳，可分為兩型。Ⅰ型為腎臟1-α羥化酶缺陷，Ⅱ型為靶器官1，25(OH)D受體缺陷，臨床表現(xiàn)為重度佝僂病，血鈣、磷顯著降低，堿性磷酸酶明顯升高，并繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)。I型患兒可有高氨基酸尿，Ⅱ型患兒的重要特征為脫發(fā)。
小兒多發(fā)性腎小管功能障礙綜合征的并發(fā)癥
小兒多發(fā)性腎小管功能障礙綜合征常并發(fā)如下疾病：營(yíng)養(yǎng)不良、生長(zhǎng)緩慢，難治性佝僂病，各種骨骼畸形，酸中毒，蛋白尿，低鈉血癥，低鉀血癥，貧血和多發(fā)畸形等。
難治性佝僂?。耗挲g較大的患兒雖然經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期服用維生素D可以治療佝僂，但仍顯活動(dòng)性佝僂病，可見(jiàn)體格矮小和骨骼畸形。
酸中毒：體內(nèi)血液和組織中酸性物質(zhì)的堆積，其本質(zhì)是血液中氫離子濃度上升、PH值下降。測(cè)定血常規(guī)，紅細(xì)胞比容，二氧化碳結(jié)合力，血鈉、鉀、氯、鈣、磷、尿素氮，尿常規(guī)、酮體、鈉、鉀、氯、鈣、磷及pH，通過(guò)檢查結(jié)果即可診斷。
低分子蛋白尿是由于腎小管功能損傷，使經(jīng)正常腎小球濾過(guò)的蛋白回吸收障礙所致。低分子蛋白一般指分子量4萬(wàn)d的蛋白質(zhì)。因腎小管對(duì)低分子蛋白的再吸收及分解代謝起重要作用，在腎小管病變時(shí)低分子蛋白尿排出增多。
低鈉血癥：低鈉血癥僅表示血清鈉離子濃度低于正常水平，不一定真正合并機(jī)體鈉含量的下降。臨床表現(xiàn)有抽搐、木僵、昏迷和顱內(nèi)壓升高癥狀，嚴(yán)重可出現(xiàn)腦幕(tentorium)疝。
低鉀血癥：血清鉀濃度低于3.5mmol/L(3.5mEq/L，正常人血清鉀濃度的范圍為3.5～5.5mmol/L)稱為低鉀血癥。低鉀血癥時(shí)，機(jī)體的含鉀總量不一定減少，細(xì)胞外鉀向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移時(shí)，情況就是如此。但是，在大多數(shù)情況下，低鉀血癥的患者也伴有體鉀總量的減少——缺鉀(potassiumdeficit)。常見(jiàn)癥狀為肌無(wú)力和發(fā)作性軟癱，后者發(fā)作前可先有肌無(wú)力。低鉀可使心肌應(yīng)激性減低和出現(xiàn)各種心律失常和傳導(dǎo)阻滯。輕癥者有竇性心動(dòng)過(guò)速、房性或室性期前收縮、房室傳導(dǎo)阻滯;重癥者發(fā)生陣發(fā)性房性或室性心動(dòng)過(guò)速，甚至心室纖顫。低鉀血癥可有糖耐量減退，長(zhǎng)期缺鉀的兒童生長(zhǎng)發(fā)育延遲。輕度缺鉀者只有食欲缺乏、腹脹、惡心和便秘;嚴(yán)重缺鉀者可引起麻痹性腸梗阻。
貧血和多發(fā)畸形：先天性再生障礙性貧血，其特點(diǎn)除全血細(xì)胞減少外，尚有多發(fā)性先天畸形的體征，以皮膚棕色色素沉著最常見(jiàn)，特別在面部，鼻唇溝周圍明顯。其次為骨骼畸形，如拇指缺如或畸形，小頭畸形等。亦可有腎臟、心臟等畸形。
小兒多發(fā)性腎小管功能障礙綜合征的預(yù)防和治療方法
本病征多數(shù)為常染色體隱性遺傳，個(gè)別顯性遺傳，至今病因未明，預(yù)防措施同遺傳性疾病預(yù)防方法，因家族中常有多人發(fā)病，應(yīng)加強(qiáng)遺傳性疾病咨詢工作。
小兒多發(fā)性腎小管功能障礙綜合征的西醫(yī)治療
(一)對(duì)癥治療
1、佝僂病：先用大劑量維生素D控制佝僂病，每天1萬(wàn)～5萬(wàn)U，從較小量開(kāi)始，必要時(shí)加大，同時(shí)需要追蹤血鈣及尿鈣濃度，慎防高鈣血癥，也可用二羥基維生素D3【1，25-(OH)2D3】。大劑量維生素D尚可部分恢復(fù)腎小管的轉(zhuǎn)運(yùn)功能。
2、低鉀血癥和酸中毒：如用維生素D治療數(shù)周，未見(jiàn)功效，應(yīng)加用電解質(zhì)液，可用枸櫞酸鈉和枸櫞酸鉀合劑(鈉鹽和鉀鹽各100g溶在1L水中，鈉、鉀含量各為2mmol/L)對(duì)緩解低血鉀癥和酸中毒有效，合劑用量為2ml/(kg.d)，但須根據(jù)血清二氧化碳結(jié)合力和血鉀濃度以調(diào)整劑量。即使沒(méi)有低鉀血癥，也應(yīng)持續(xù)口服鉀鹽，否則在大量補(bǔ)充時(shí)，更多的鉀將由腎臟丟失。
3、腎功不全：在發(fā)病晚期往往出現(xiàn)腎功能不全，須根據(jù)腎臟對(duì)電解質(zhì)排泄的情況而調(diào)節(jié)鉀、鈉用量。
4、利尿：氫氯噻嗪(雙氫克尿噻)可造成細(xì)胞外容積減少而提高碳酸氫鹽腎閾。
氫氯噻嗪(雙氫克尿噻)：適用于：(1)水腫性疾病：排泄體內(nèi)過(guò)多的鈉和水，減少細(xì)胞外液容量，消除水腫。常見(jiàn)的包括充血性心力衰竭、肝硬化腹水、腎病綜合癥、急慢性腎炎水腫、慢性腎功能衰竭早期、腎上腺皮質(zhì)激素和雌激素治療所致的鈉、水潴留。(2)高血壓：可單獨(dú)或與其他降壓藥聯(lián)合應(yīng)用，主要用于治療原發(fā)性高血壓。(3)中樞性或腎性尿崩癥。(4)腎石癥：主要用于預(yù)防含鈣鹽成分形成的結(jié)石。不良反應(yīng)：厭食、嘔吐、胃刺激等胃腸道反應(yīng);腸痙攣、頭痛、眩暈、等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng);紫癜、皮疹、光敏性皮炎等皮膚過(guò)敏反應(yīng)等。
(二)預(yù)后
本病征治療適當(dāng)時(shí)，佝僂病、酸中毒和氨基酸尿均可見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，但最后常發(fā)生腎功能衰竭和尿毒癥，發(fā)病年齡越早的預(yù)后越嚴(yán)重。
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