幽門螺桿菌感染
| A+醫(yī)學(xué)百科 >> 幽門螺桿菌感染 |
幽門螺桿菌是一種螺旋狀、革蘭陰性、微需氧性細(xì)菌。人群中幾乎一半終身感染，感染部位主要在胃及十二指腸球部。早在1893年，Bizzozero報(bào)道在狗的胃內(nèi)觀察到一種螺旋狀微生物。之后，Kreintz和Rosenow在人胃內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了螺旋體。1979年，Warren發(fā)現(xiàn)慢性胃炎和消化性潰瘍患者的多數(shù)胃黏膜活檢標(biāo)本上定居有彎曲菌樣的細(xì)菌，有規(guī)律地存在于黏膜細(xì)胞層的表面及黏液層的下面，易于用Warthin-Starry飽和銀染色法染色。直到1983年，Marshall及Warren用彎曲菌的微氧培養(yǎng)方法，首次報(bào)道成功分離出了這種細(xì)菌。從此引起醫(yī)學(xué)屆廣泛興趣和深入研究。以后發(fā)現(xiàn)此菌許多特征與彎曲菌屬相似，而命名為“幽門彎曲菌(Campylobacter pylori，CP)”。
目錄 |
幽門螺桿菌感染的病因
(一)發(fā)病原因
Hp革蘭染色陰性，常作S形或弧形彎曲，有1～3個(gè)螺旋，長(zhǎng)2.5～4.0μm，寬0.5～1.0μm，延長(zhǎng)培養(yǎng)時(shí)間或藥物治療后，常呈類球形。菌體兩端鈍圓，菌體的一端或兩端有2～6條帶鞘的鞭毛，鞭毛長(zhǎng)約為菌體的1.0～1.5倍，粗約為30nm，各有著毛點(diǎn)，著毛點(diǎn)不內(nèi)陷，鞭毛末端呈圓球狀或卵圓形。細(xì)胞壁光滑，與上皮細(xì)胞膜緊密相貼。在鞭毛根部?jī)?nèi)側(cè)的細(xì)胞質(zhì)末端有一明顯的電子密度降低區(qū)，可能與鞭毛運(yùn)動(dòng)的能量貯存有關(guān)。貓胃螺桿菌(Helicobacter felis，Hf)和海爾曼螺桿菌(Helicobacter helimannii，Hh)均為3～12個(gè)緊密的螺旋，與Hp極易區(qū)別。人胃活檢標(biāo)本分離的Hp菌株有多樣性基因表型，至少可分為兩大類型：Ⅰ型為有細(xì)胞毒相關(guān)基因A(cytotoxin associated gene A，Cag A)，表達(dá)CagA蛋白及空泡毒素(vaculating cytotoxin A，Vac A);II型無Cag A，既不表達(dá)Cag A蛋白，也不表達(dá)Vac A。Hp是一種專性微需氧菌，其穩(wěn)定生長(zhǎng)需依靠在生長(zhǎng)的微環(huán)境中含5%～8%的氧氣，在大氣和絕對(duì)厭氧環(huán)境中均不能生長(zhǎng)。Hp生長(zhǎng)緩慢，通常需3～5天，才能形成針尖狀小菌落(0.5～1.0mm)。能產(chǎn)生尿素酶、過氧化氫酶、脂酶、磷脂酶和蛋白酶。細(xì)菌對(duì)外環(huán)境的抵抗力不強(qiáng)，對(duì)干燥及熱均很敏感，多種常用消毒劑很容易將其殺滅。
(二)發(fā)病機(jī)制
Hp進(jìn)入人胃內(nèi)低pH環(huán)境中，能生長(zhǎng)繁殖，并引起組織損傷，其致病作用主要表現(xiàn)為：細(xì)菌在胃黏膜上的定值，侵入宿主的免疫防御系統(tǒng)、毒素的直接作用及誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)。
1.Hp的定值 Hp的自然定植部位在胃黏膜上皮表面和胃黏液底層，呈點(diǎn)狀分布，胃竇部數(shù)量多，胃體和胃底較少。Hp亦可定植于十二指腸的胃黏膜化生區(qū)、Barrett食管和梅克爾憩室等異位胃黏膜處。Hp進(jìn)入胃后要到達(dá)黏膜表面和黏液底層定植，除要抵抗胃酸和其他不利因素的殺滅作用外，還要依靠動(dòng)力穿透黏液層。其螺旋狀菌體，為Hp在黏稠的胃黏液中運(yùn)動(dòng)提供了基礎(chǔ);而其鞭毛的擺動(dòng)則為Hp的運(yùn)動(dòng)提供了足夠的動(dòng)力。Hp產(chǎn)生的尿素酶能將尿素分解為氨和二氧化碳，氨在Hp周圍形成“氨云”，中和胃酸保護(hù)Hp。產(chǎn)生的超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶能保護(hù)其不受中性粒細(xì)胞的殺傷。另外，還產(chǎn)生多種黏附因子，使其能緊密地黏附于胃上皮表面。
2.損害胃及十二指腸黏膜 Hp的毒素和有毒性作用的酶以及Hp誘導(dǎo)的黏膜炎癥反應(yīng)均能造成胃和十二指腸黏膜屏障的損害。
(1)Hp的毒素：約60%Hp菌株能產(chǎn)生有活性的空泡毒素(Vac A，87kda)，使上皮細(xì)胞產(chǎn)生空泡變性。Vac A的表達(dá)及毒性強(qiáng)弱與Vac A基因型和細(xì)胞毒相關(guān)基因蛋白(Cag A，128kda)有關(guān)，這是Hp菌株致病性差異的重要原因，其中Vac A s1/m1基因型毒素活性最強(qiáng)，Vac s2/m2基因型無毒素活性。
(2)Cag致病島：1996年，Censini等發(fā)現(xiàn)Hp菌株含有一個(gè)約40kb的特殊基因片段，呈現(xiàn)于致病相關(guān)菌株，且有細(xì)菌至病島的典型結(jié)構(gòu)特征，因此稱為Hp的Cag致病島。研究顯示Cag致病島與Vac A的產(chǎn)生、與Hp對(duì)胃上皮細(xì)胞表面Leb抗原受體的結(jié)合能力、與參與細(xì)胞骨架重排的肌動(dòng)蛋白等相關(guān)。
(3)尿素酶：尿素酶除了對(duì)Hp本身起保護(hù)作用外，還能造成胃黏膜屏障的損害。一是尿素酶分解尿素產(chǎn)生氨的直接細(xì)胞毒作用;二是尿素酶可誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞及中性粒細(xì)胞表達(dá)分泌白細(xì)胞介素-6(IL-6)，腫瘤壞死因子-α(TNT-α)等炎癥介質(zhì)。
(4)Hp的蛋白酶、脂酶和磷脂：均能破壞胃黏液層的完整性，增加黏液的可溶性和降低其疏水性，進(jìn)而降低了黏液對(duì)上皮細(xì)胞的保護(hù)作用。
(5)致炎因子：Hp表面及分泌的可溶性成分和趨化蛋白能趨化激活中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生TNF-α、白細(xì)胞三烯、IL-1和IL-2，并進(jìn)一步加強(qiáng)IL-8的激活反應(yīng)，促進(jìn)黏膜的炎癥損傷。
(6)胃腸道激素：多數(shù)文獻(xiàn)證實(shí)Hp感染者生長(zhǎng)抑素釋放減少、胃泌素釋放增加。從而導(dǎo)致高胃酸分泌，加重胃十二指腸黏膜酸負(fù)荷;胃泌素促進(jìn)黏膜細(xì)胞增生，與腫瘤形成可能有關(guān)。
(7)免疫反應(yīng)：Hp感染誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性細(xì)胞和體液免疫，并誘發(fā)機(jī)體的自身免疫反應(yīng)，損害胃腸黏膜。黏膜損傷后，從炎癥到癌變的過程可能是：慢性胃炎→萎縮性胃炎→腸上皮化生→不典型增生→癌變。最近研究提示根除Hp后可以阻止這一過程的發(fā)展。
幽門螺桿菌感染的癥狀
感染Hp后大多數(shù)患者表現(xiàn)隱匿，無細(xì)菌感染的全身癥狀，也常無胃炎的急性期癥狀，臨床上患者往往以慢性胃炎、消化性潰瘍等表現(xiàn)就診。從吞食活菌自愿者試驗(yàn)結(jié)果可見，感染先引起急性胃炎，未治療或未徹底治療，而發(fā)展為慢性胃炎。
急性胃炎：感染潛伏期2～7天，胃鏡下表現(xiàn)為胃竇急性充血糜爛，組織學(xué)檢查黏膜層有充血、水腫及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，癥狀可表現(xiàn)為腹痛、腹脹、晨起惡心、反酸、噯氣、饑餓感，重者出現(xiàn)嘔吐?，F(xiàn)已有足夠證據(jù)表明，Hp是引起慢性胃炎的主要原因。
慢性胃炎：Hp檢出率54%～100%，慢性活動(dòng)性胃炎Hp檢出率為90%以上。不僅引起胃竇炎，也可引起胃體底炎，臨床表現(xiàn)無特征性，常見上腹部疼痛、不適、飽脹、噯氣等上消化道癥狀。
十二指腸潰瘍：(GU&DU)的發(fā)生、發(fā)展、愈合及復(fù)發(fā)過程中，Hp起著十分重要的作用。在GU中Hp檢出率多在80%以上，DU中檢出率多在90%以上。有82.5%的DU患者十二指腸并發(fā)胃化生，胃化生和Hp感染是發(fā)生DU的先決條件。目前認(rèn)為根除Hp是治愈和防止潰瘍復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。
低度惡性胃淋巴瘤：一般認(rèn)為與Hp陽性慢性胃炎相關(guān)，根除Hp治療可使77%～83%胃MALT淋巴瘤消退。因而，提倡對(duì)其作積極的Hp根除治療。長(zhǎng)期Hp感染者胃腺癌的發(fā)病率增高，并認(rèn)為與Cag A和Vac A基因有關(guān)，產(chǎn)Cag A蛋白和Vac A s1/ml基因型的Hp菌株誘發(fā)胃癌的發(fā)生率更高。
Hp感染還和Barrett食管、胃食管反流病、功能性消化不良等關(guān)系密切。
Hp感染的診斷目前有多種方法，但各種方法均有一定局限性。實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)根據(jù)不同條件和目的，作出恰當(dāng)選擇。臨床癥狀及胃鏡所見常無特征性，因此臨床表現(xiàn)對(duì)診斷幫助不大。
幽門螺桿菌感染的診斷
幽門螺桿菌感染的檢查化驗(yàn)
1.細(xì)菌培養(yǎng) 直接將胃黏膜標(biāo)本劃種到固體培養(yǎng)基上或?qū)⑽葛つ?biāo)本研磨成勻漿后接種。置微氧條件下，相對(duì)濕度90%以上，37℃孵育48～72h后觀察結(jié)果，至少依據(jù)涂片染色鏡檢、尿素酶、過氧化氫酶及氧化酶鑒定。
2.胃活檢黏膜涂片 將活檢黏膜面直接涂抹于清潔玻片上，自然干燥后革蘭染色或復(fù)紅染色，油鏡觀察。
3.組織切片染色 胃黏膜活檢標(biāo)本(宜多點(diǎn)取材)垂直包埋切片，采用Warthin-Starry和Centa銀染色或HE染色、Giem sa染色、熒光素吖啶橙染色、米帕林染色以及無標(biāo)記抗體PAP染色等在油鏡下或熒光顯微鏡下觀察。
4.尿素酶試驗(yàn) Hp具高度尿素酶活性，能分解尿素產(chǎn)生NH+4，通過測(cè)NH+4存在與否，間接判斷有否Hp感染。有pH指示劑法、分析化學(xué)法和同位素標(biāo)記尿素試驗(yàn)等方法。
5.14C尿素呼氣試驗(yàn) 給患者口服14C尿素，如有Hp感染，20min后患者呼出的氣體中有14CO2，無Hp感染則無14CO2呼出。此試驗(yàn)安全、準(zhǔn)確，重復(fù)性好，但因設(shè)備等原因不易推廣應(yīng)用。
6.血清學(xué)檢查 應(yīng)用ELISA方法檢測(cè)血清或唾液中的抗Hp IgG或抗Hp IgA，為特異性和敏感性指標(biāo)。
7.聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù) 可檢測(cè)胃液、胃黏膜、唾液中Hp，陽性率高于尿素酶法。
8.原位鑒定 可應(yīng)用單克隆抗體進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)，Hp特異探針或引物進(jìn)行原位雜交及PCR檢測(cè)。
組織切片染色：胃黏膜活檢標(biāo)本(宜多點(diǎn)取材)垂直包埋切片，采用Warthin-Starry和centa銀染色或HE染色、Giemsa染色、熒光素吖啶橙染色、米帕林染色以及無標(biāo)記抗體PAP染色等在油鏡下或熒光顯微鏡下觀察。
幽門螺桿菌感染的鑒別診斷
細(xì)菌學(xué)檢查需與存在于胃黏膜的其他細(xì)菌鑒別，如人胃小螺桿菌和彎曲樣細(xì)菌-Ⅱ。
幽門螺桿菌感染的并發(fā)癥
幽門螺桿菌感染的預(yù)防和治療方法
鑒于Hp感染的傳染來源和傳播途徑尚不十分明了，因此給預(yù)防Hp感染帶來了困難。從20世紀(jì)90年代以來，Hp疫苗的研究取得了較大進(jìn)展，可以預(yù)期在不久的將來，通過疫苗防治Hp感染將變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，也可能是今后Hp相關(guān)性疾病防治的重要措施。
幽門螺桿菌感染的西醫(yī)治療
(一)治療
隨著人們對(duì)Hp感染相關(guān)疾病認(rèn)識(shí)的統(tǒng)一，根除(eradication)Hp的治療在臨床上應(yīng)用已十分普遍。根除是指治療結(jié)束1個(gè)月后胃內(nèi)檢測(cè)不到Hp。在體外藥敏試驗(yàn)中，很多抗生素對(duì)Hp有良好的抗菌活性，但在體內(nèi)低pH環(huán)境中，大多數(shù)抗生素活性降低和不能穿透黏液層在細(xì)菌局部達(dá)到有效的殺菌濃度，因此臨床上Hp感染往往不易根除。迄今為止，尚無單一抗生素能夠有效地根除Hp。因而發(fā)展了將抗生素、鉍劑及抗分泌藥物聯(lián)合應(yīng)用的多種治療方案。目前一般采用三聯(lián)或四聯(lián)方案，以低劑量、短療程為佳。
1.根除Hp治療指征 Hp陽性的下列疾病均根除Hp治療。
(1)消化性潰瘍，不論潰瘍初發(fā)或復(fù)發(fā)、活動(dòng)或靜止、是否并發(fā)出血。
(2)胃MALT淋巴瘤。
2.根除Hp治療方案 目前根除Hp的治療方案有二大類，即以質(zhì)子泵抑制劑(PPI)為基礎(chǔ)和以膠體鉍(CBS)為基礎(chǔ)加二種抗菌藥物的三聯(lián)療法。PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量為奧美拉唑(omeprazole，洛賽克)20mg或蘭索拉唑(lansoprazole，達(dá)克普隆)30mg;鉍劑標(biāo)準(zhǔn)劑量為枸櫞酸鉍鉀(胃瘍靈)240mg(膠囊2粒)。常用抗菌藥物有阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑或替硝唑、呋喃唑酮及四環(huán)素。全國(guó)Hp專家推薦下列幾種治療方案，供臨床選用
(1)以PPI為基礎(chǔ)三聯(lián)七天療法：①OMC250：奧美拉唑20mg+甲硝唑400mg+克拉霉素250mg，均服2次/d，療程7天。②OAC500：奧美拉唑20mg+阿莫西林1000mg+克拉霉素500mg，均服2次/d，療程7天。③OAM：奧美拉唑20mg+阿莫西林1000mg+甲硝唑400.mg，均服2次/d，療程7天。
(2)以CBS為基礎(chǔ)三聯(lián)十四天或七天療法：①BMA：膠體鉍240mg+甲硝唑400mg+阿莫西林500mg，均服2次/d，療程14天。②BMT：膠體鉍240mg+甲硝唑400mg+四環(huán)素500mg，均服2次/d，療程14天。③BFC250：體鉍240mg+呋喃唑酮100mg+克拉霉素250mg，均服2次/d，療程14天。④BMC250：體鉍240mg+甲硝唑400mg+克拉霉素250mg，均服2次/d，療程7天。上述三聯(lián)療法為目前臨床常用的一線治療方案，Hp根除率可達(dá)到80%～90%。如因經(jīng)濟(jì)原因可將PPI三聯(lián)療法中的PPI換為H2受體拮抗劑(H2RA)，但療效略差。如一線方案治療失敗或Hp對(duì)甲硝唑、克拉霉素耐藥時(shí)，可選用PPI加上鉍劑為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法組成四聯(lián)療法，即所謂二線方案，療程7天，既可克服Hp耐藥又可提高根除率，其Hp根除率≥90%。近年來提出選用雷尼替丁/枸櫞酸鉍(RBC) 兩種抗生素組成治療方案，對(duì)Hp根除率達(dá)94%以上，優(yōu)于其他療法。根除Hp治療時(shí)由于用藥較多，部分藥物副作用大，因此臨床治療時(shí)應(yīng)密切注意患者的不良反應(yīng)和依從性，以保證療效。
(二)預(yù)后
一般預(yù)后良好,有并發(fā)癥者預(yù)后欠佳。
幽門螺桿菌感染的護(hù)理
正常情況下，胃壁有一系列完善的自我保護(hù)機(jī)制(胃酸、蛋白酶的分泌功能，不溶性與可溶性粘液層的保護(hù)作用，有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)等)，能抵御經(jīng)口而入的千百種微生物的侵襲。自從在胃粘膜上皮細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌以后，才認(rèn)識(shí)到幽門螺桿菌幾乎是能夠突破這一天然屏障的唯一元兇。goodwin把幽門螺桿菌對(duì)胃粘膜屏障在破壞作用比喻作對(duì)“屋頂”的破壞給屋內(nèi)造成災(zāi)難 ，故稱為“屋漏”學(xué)說。目前對(duì)幽門螺桿菌感染的研究能歸入這一學(xué)說的資料最多。主要包括：①使幽門螺桿菌穿透粘液層在胃上皮細(xì)胞表面定居的因素;②對(duì)胃上皮細(xì)胞等起破壞作用的毒素因子;③各種炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì);④免疫反應(yīng)物質(zhì)等。
這些因素構(gòu)成幽門螺桿菌感染的基本病理變化，即各種類型的急、慢性胃炎。其中近年來得到最重要關(guān)注的是空泡毒素vaca、細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白質(zhì)caga，和尿素酶等的作用及其分子生物學(xué)研究。
幽門螺桿菌與消化性潰瘍
幽門螺桿菌感染明顯地增加了發(fā)生十二指腸和胃潰瘍的危險(xiǎn)性。大約1/6 幽門螺桿菌感染者可能發(fā)生消化性潰瘍病。治療幽門螺桿菌感染可加速潰瘍的愈合和大大降低潰瘍的復(fù)發(fā)率。不用抑酸劑，單用抗幽門螺桿菌藥物治療，表明也能有效地治愈胃和十二指腸潰瘍。幽門螺桿菌感染已經(jīng)與一些引起潰瘍病的原因找到了聯(lián)系。例如：胃酸增加、十二指腸胃化生、粘膜屏障性質(zhì)的改變、胃竇粘膜產(chǎn)生炎癥代謝產(chǎn)物等。這些患者中的發(fā)現(xiàn)已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到初步證明。實(shí)際上消化性潰瘍涉及幾個(gè)復(fù)雜的相互作用的機(jī)制。如細(xì)菌的毒力因素(vaca和caga等)，宿主的反應(yīng)性(例：如易感性的遺傳、十二指腸上皮的胃化生、粘膜屏障和炎癥的相互作用、泌酸反應(yīng)、神經(jīng)調(diào)節(jié)作用)和環(huán)境因素(例如飲食、獲得感染的年齡)的綜合作用導(dǎo)致潰瘍的最后結(jié)果。過去臨床上對(duì)潰瘍的發(fā)生有一句諺語，叫“no acid,no ulcer”?，F(xiàn)在，從現(xiàn)代理論來看,“no hp,no ulcer”應(yīng)得到更多地強(qiáng)調(diào)。
消化性潰瘍(包括胃潰瘍和十二指腸球部潰瘍)病因，長(zhǎng)期以來認(rèn)為與遺傳、胃酸過多、膽汁返流、吸煙等多種因素有關(guān)，其中尤以胃酸被認(rèn)為是發(fā)病的主要因素。近80年來，胃酸一直被認(rèn)為是胃潰瘍形成的原因，所以，有了“無酸無潰瘍”的傳統(tǒng)說法。
消化性潰瘍的傳統(tǒng)治療方法是中和胃酸或抑制胃酸分泌。過去沿用堿性藥物，目前常用Hz受體抑制劑或其他胃酸分泌抑制劑。應(yīng)用這些抗酸抑酸藥物，確實(shí)有利于潰瘍的愈合，但是這些藥物有一共同缺點(diǎn)，一旦停藥，不久潰瘍便又復(fù)發(fā)。因此，有些病人要間斷性服藥，有的則需長(zhǎng)期服用維持劑量。還有不少病人潰瘍病卻屢愈屢發(fā)。
通過胃液分析發(fā)現(xiàn)，十二指腸潰瘍病人，胃酸分泌過高;而胃潰瘍病人中胃酸分泌增加者僅16%，而許多病人胃酸分泌正常，有的甚至低于正常。由此可見胃酸分泌的多少，并非是胃潰瘍發(fā)病的重要因素，而胃粘膜防御能力降低，使胃酸等攻擊作用相對(duì)增加，可能是形成胃潰瘍的主要原因。
幽門螺桿菌與胃癌
從近年來對(duì)幽門螺桿菌感染的大量研究中提出了許多幽門螺桿菌致胃癌的可能機(jī)制：①細(xì)菌的代謝產(chǎn)物直接轉(zhuǎn)化粘膜;②類同于病毒的致病機(jī)制，hp dna的某些片幽門螺桿菌段轉(zhuǎn)移入宿主細(xì)胞，引起轉(zhuǎn)化;③幽門螺桿菌引起炎癥反應(yīng)，其本身具有基因毒性作用。在這些機(jī)制中，后者似乎與最廣泛的資料是一致的。
幽門螺桿菌感染吃什么好？
飲食注意事項(xiàng)
1、幽門螺桿菌感染往往有家庭聚集性，為根除徹底和避免再感染，治療時(shí)家庭中的其他人員最好也要同時(shí)治療，并實(shí)施分餐制，以免再度感染。
2、注意飲食定時(shí)定量，營(yíng)養(yǎng)豐富，食物軟爛易消化，少量多餐，細(xì)嚼慢咽;忌過飽，忌生冷酸辣、油炸刺激的食物，忌煙熏、腌制食物。含亞硝胺的腌制食品等也具有致癌作用，加上幽門螺桿菌的作用，就會(huì)增加癌變的幾率。
3、防止病從口入，不吃不潔食物。
4、養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣，飯前便后洗手。
5、提倡家庭內(nèi)采用公筷制、分餐制，食具消毒，避免接觸感染。中國(guó)人的傳統(tǒng)就是一桌飯菜一家人一起吃，特別是有些家長(zhǎng)還喜歡把食物嚼碎后喂給寶寶吃，這種習(xí)慣都會(huì)增加幽門螺桿菌傳播的機(jī)會(huì)，應(yīng)堅(jiān)決杜絕。
6、嘔吐物、糞便應(yīng)及時(shí)清理，手和器具應(yīng)消毒。
參看
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 關(guān)于“幽門螺桿菌感染”的留言： |  訂閱討論RSS
|
|
目前暫無留言 | |
| 添加留言 | |