骨髓的發育異常
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骨髓的發育異常最常見的疾病是引發骨髓增生異常綜合征( myelodysplastic syndrome, MDS)，它是一組起源于造血髓系定向干細胞或多能干細胞的異質性克隆性疾患，其基本病變是克隆性造血干、祖細胞發育異常(dysplasia)，導致無效造血以及惡性轉化危險性增高。主要特征是無效造血和高危演變為急性髓系白血病，臨床表現為造血細胞在質和量上出現不同程度的異常變化。MDS發病率約10/10萬～12/10萬人口，多累及中老年人，50歲以上的病例占50%～70%，男女之比為2：1。MDS30%～60%轉化為白血病。其死亡原因除白血病之外，多數由于感染、出血，尤其是顱內出血。
目錄 |
骨髓的發育異常的原因
(一)發病原因
MDS發病原因尚未明了，推測是由于生物，化學，或物理等因素引起基因突變，染色體異常使某個惡變的細胞克隆性增生。業已公認，誘變劑如病毒，某些藥物(如化療藥)，輻射(放療)，工業反應劑(如苯，聚乙烯)以及環境污染等的可致癌作用，誘變劑可引起染色體的重排或基因重排，也可能只引起基因表達的改變導致MDS。但從細胞培養、細胞遺傳學、分子生物學及臨床研究均證實，MDS是一種源于造血干/祖細胞水平的克隆性疾病。其發病原因與白血病類似。目前已經證明，至少2種淋巴細胞惡性增生性疾病——成人T細胞白血病及皮膚T細胞型淋巴瘤是由反轉錄病毒感染所致。亦有實驗證明，MDS發病可能與反轉錄病毒作用或(和)細胞原癌基因突變、抑癌基因缺失或表達異常等因素有關。涉及MDS患者發病的常見原癌基因為N-ras基因。Ras基因家族分為H、N、K三種，MDS患者中最常見的為N-ras基因突變，發生在12、13、61外顯子處，突變后N-ras基因編碼蛋白表達異常，干擾了細胞正常增生和分化信號，導致細胞增生和分化異常。亦有報告MDS患者p53、Rb抑癌基因表達異常，但上述基因改變多在MDS較晚期RAEB、RAEB-T型患者中發生，在MDS早期RA、RAS中較少，提示用基因突變尚難解釋全部MDS患者發病原因。
繼發性MDS患者常有明顯發病誘因，苯類芳香烴化合物、化療藥物尤其是烷化劑、放射線均可誘導細胞基因突變而導致MDS或其他腫瘤發生。此外，MDS多發生于中老年，是否年齡可降低細胞內修復基因突變功能亦可能是致病因素之一。
(二)發病機制
MDS患者在致病因素作用下，引起患者造血干細胞損傷，用G6PD同工酶類型，X染色體伴限制性長度片段多態性甲基化，X染色體失活分析等方法已確定大部分MDS是病變發生在造血干細胞水平的克羅恩病，因而不但髓系、紅系、巨核系細胞受累，淋巴細胞系亦受影響，導致T、B細胞數量和功能異常，臨床表現為免疫缺陷或自身免疫性疾病。但在部分患者中其發病可僅局限在粒、紅、巨核、巨噬祖細胞水平，僅有粒、紅、巨核、巨噬細胞等受累而無淋巴細胞受累。
MDS發病具有階段特性，可能與不同原癌基因和抑癌基因的變化有關。原癌基因活化包括基因過量表達、擴張、重排、易位、點突變等，抑癌基因變化包括等位基因丟失、缺失、重排、突變、表達下降等。造血干細胞在不同的增生分化階段受不同的原癌基因和抑癌基因調控，這種調控是通過其表達產物如生長因子、細胞表面受體、酪氨酸激酶類、ATP、胞質蘇氨酸/絲氨酸類、核蛋白類等完成。這些表達產物按嚴格的程序直接參與細胞增生分化的各個生理步驟，如某一生理環節由于原癌基因或抑癌基因調控失常，會引起細胞增生分化的紊亂，導致MDS或其他疾病。
在MDS發病初期某些有原癌基因或抑癌基因變化的造血干細胞雖然伴有自身增生分化功能的某種異常，但仍可長期處于相對穩定階段，此時患者臨床病情穩定，僅有輕度貧血，白細胞、血小板減少，但當這一異常克隆進一步進展惡化時，此克隆衍生而來的另一種伴有染色體畸變的亞克隆干細胞作為主要造血干細胞來代替造血，染色體畸變使這一干細胞有更明顯的增生分化異常，生成的各系不同階段血細胞常常不能分化成熟，中途凋亡比例增加，使外周血3系血細胞進一步減少，反饋刺激骨髓異常造血干細胞加強增生，形成骨髓過度增生伴有病態造血表現。過度增生的異常克隆造血干細胞常有兩種演變途徑：一為由于過度增生逐漸演變為造血能力衰亡，骨髓可轉為增生低下，臨床表現為造血功能衰竭，為半數以上MDS患者死亡原因。另一種演變為急性白血病。由MDS轉變為急性白血病大多為急性髓系細胞性白血病，僅極少數為急性淋巴細胞白血病，化療效果差，常不易緩解，即使緩解，緩解期也短。
骨髓的發育異常的診斷
1.癥狀 MDS臨床表現無特殊性，MDS通常起病緩慢，少數起病急劇。一般從發病開始轉化為白血病，在一年內約由50%以上。貧血患者占90%。包括面色蒼白、乏力、活動后心悸、氣短，老年人貧血常使原有的慢性心、肺疾病加重。發熱占50%，其中原因不明性發熱占10%～15%，表現為反復發生的感染及發熱，感染部位以呼吸道，肛門周圍和泌尿系為多。嚴重的粒細胞缺乏可降低患者的抵抗力。出血占20%，常見于呼吸道，消化道，也由顱內出血者，早期的出血癥狀較輕，多為皮膚粘膜出血，牙齦出血或鼻衄，女性患者可有月經過多。晚期出血趨勢加重， 腦出血成為患者死亡的主要原因之一。嚴重的血小板降低可致皮膚淤斑、鼻出血、牙齦出血及內臟出血。少數患者可有關節腫痛，發熱、皮膚血管炎等癥狀，多伴有自身抗體，類似風濕病。
2.體征 MDS患者體征不典型。常為貧血所致面色蒼白，血小板減少所致皮膚淤點、淤斑。肝脾腫大者約占10%左右。極少數患者可有淋巴結腫大和皮膚浸潤，多為慢性粒單核細胞白血病(CMMoL)型患者。
3.特殊類型臨床表現
(1)5q-綜合征：患者第5號染色體長臂缺失而不伴有其他染色體畸變。多發生在老年女性，臨床表現為難治性巨細胞貧血，除偶需輸血外臨床病情長期穩定，很少轉變為急性白血病。50%患者可有脾大，血小板正常或偶爾增加，骨髓中最突出的表現為有低分葉或無分葉的巨核細胞，常合并中等程度病態造血，但粒系造血正常。
第5號染色體長臂有5種重要造血生長因子基因，即IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF、G-CSF、同時還有GM-CSF受體基因。5q-綜合征如何影響造血生長因子對造血的調控尚不十分清楚。
(2)單體7綜合征：第7號染色體呈單體樣改變，多發生在以前接受過化療的患者。單體7很少單獨出現，常合并其他染色體畸變。孤立的單體7染色體畸變常見于兒童，可出現在FAB分型各亞型，大多數有肝脾腫大，貧血及不同程度白細胞和血小板減少，25%患者合并有單核細胞增多，中性粒細胞表面主要糖蛋白減少，粒、單核細胞趨化功能減弱，常易發生感染。單體7為一個預后不良指標，部分患者可發展為急性白血病。
(3)11q-綜合征：第11號染色體長臂丟失，大多伴有其他染色體畸變。大部分為環形鐵粒幼細胞性難治性貧血(RAS)型，有環形鐵粒幼細胞增多和鐵貯存增加。一部分為難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB)型。臨床上RAS型患者20%有11q-。第11號染色體長臂斷裂點部位報告不一，在q14～q23之間。q14斷裂點意義不明，但已知鐵蛋白H鏈基因在q13鄰近q14處。二者之間聯系尚待研究。
(4)5q-綜合征：5號染色體長臂缺失(5q-)是MDS常見的細胞遺傳學異常之一，可見于MDS的各個亞型。5q-有兩種情況：一種是單一5q-，即5q-是惟一的核型異常;另一種是復雜5q-，即除5q-外還同時有其他染色體異常改變。由于有單一5q-的RA和RARS有其特殊臨床表現和預后，故MDS的5q-綜合征是專指這種情況。
5q-綜合征主要發生于老年女性，外周血表現為大細胞貧血，白細胞數輕度減少或正常，血小板數正常或增高。骨髓中最突出的改變是巨核細胞發育異常，分葉減少的小巨核細胞明顯增多。紅系細胞發育異常的表現有時可不明顯，可有環狀鐵粒幼細胞。患者呈慢性臨床過程，主要是頑固性貧血，出血和感染少見。一般抗貧血治療無效，但僅靠定期輸血可較長時間存活，中位存活時間可達81個月，轉白率極低。
(5)鐵粒幼細胞性貧血(sideroblastic anemia,SA)：SA是一組異質性疾病，其共同特征是由于不同原因引致幼紅細胞中亞鐵血紅素(heme)生物合成障礙，致使線粒體內鐵負荷過多，形成繞細胞核排列的鐵粒，即環狀鐵粒幼細胞。SA可分為三大類：①遺傳性和先天性SA;②后天性SA;③由酒精中毒和某些藥物引起的可逆性SA。MDS的RARS屬于后天性SA。后天性SA中的一個主要亞型是原發性后天性SA(idiopathic acquired sideroblastic anemia，IASA)。Kushner等曾就文獻中和自己的IASA病例進行分析，發現：①幼紅細胞PAS染色陰性;②病程長，中位活存時間長達10年;③患者的活存曲線與正常人群相同，而不呈惡性疾患模式;④轉白率很低(7.4%)。MDS的RARS是否等同于IASA，FAB分型和WHO分型中都未做特別說明。但已有作者提出RARS中有兩類情況，一類應診斷為MDS，另一類仍應診斷為SA。這兩類的鑒別點如表1所示。
骨髓的發育異常的鑒別診斷
骨髓的發育異常的鑒別診斷：
骨髓的發育異常應與急性髓性白血病、骨髓纖維化、再生障礙性貧血、溶血性貧血、巨幼細胞貧血、及非造血系統腫瘤等疾病相鑒別。
1、急性髓性白血病：急性白血病是一種或多種造血干細胞及祖細胞惡變，失去正常的增殖、分化及成熟能力，無控制的持續增殖，逐步取代骨髓并經血液侵潤至全身組織及器官
2、骨髓纖維化：骨髓纖維化(Myelofibrosis，MF)簡稱髓纖。是一種由于骨髓造血組織中膠原增生，其纖維組織嚴重地影響造血功能所引起的一種骨髓增生性疾病，原發性髓纖又稱“骨髓硬化癥”、“原因不明的髓樣化生”。本病具有不同程度的骨髓纖維組織增生，以及主要發生在脾、其次在肝和淋巴結內的髓外造血，典型的臨床表現為幼粒.幼紅細胞性貧血，并有較多的淚滴狀紅細胞，骨髓穿刺常出現干抽，脾常明顯腫大，并具有不同程度的骨質硬化。
3、再生障礙性貧血：再生障礙性貧血(aplastic anemia)簡稱再障。系多種病因引起的造血障礙，導致紅骨髓總容量減少，代以脂肪髓，造血衰竭，以全血細胞減少為主要表現的一組綜合癥。據國內21省(市)自治區的調查，年發病率為0.74/10萬人口，明顯低于白血病的發病率;慢性再障發病率為0.60/10萬人口，急性再障為0.14/10萬人口;各年齡組均可發病，但以青壯年多見;男性發病率略高于女性。 一般表現為貧血、出血、感染、發熱(高燒或低燒)，并伴有走路乏力，頭暈等癥狀。
4、溶血性貧血：溶血性貧血(hemolytic anemia)系指紅細胞破壞加速，而骨髓造血功能代償不足時發生的一類貧血。如果骨髓能夠增加紅細胞生成，足以代償紅細胞的生存期縮短，則不會發生貧血，這種狀態稱為代償性溶血性疾病。“溶血性貧血”，紅細胞過度破壞所引起的貧血，但較少見;常伴有黃疸，稱為“溶血性黃疸”。
1.癥狀 MDS臨床表現無特殊性，MDS通常起病緩慢，少數起病急劇。一般從發病開始轉化為白血病，在一年內約由50%以上。貧血患者占90%。包括面色蒼白、乏力、活動后心悸、氣短，老年人貧血常使原有的慢性心、肺疾病加重。發熱占50%，其中原因不明性發熱占10%～15%，表現為反復發生的感染及發熱，感染部位以呼吸道，肛門周圍和泌尿系為多。嚴重的粒細胞缺乏可降低患者的抵抗力。出血占20%，常見于呼吸道，消化道，也由顱內出血者，早期的出血癥狀較輕，多為皮膚粘膜出血，牙齦出血或鼻衄，女性患者可有月經過多。晚期出血趨勢加重， 腦出血成為患者死亡的主要原因之一。嚴重的血小板降低可致皮膚淤斑、鼻出血、牙齦出血及內臟出血。少數患者可有關節腫痛，發熱、皮膚血管炎等癥狀，多伴有自身抗體，類似風濕病。
2.體征 MDS患者體征不典型。常為貧血所致面色蒼白，血小板減少所致皮膚淤點、淤斑。肝脾腫大者約占10%左右。極少數患者可有淋巴結腫大和皮膚浸潤，多為慢性粒單核細胞白血病(CMMoL)型患者。
3.特殊類型臨床表現
(1)5q-綜合征：患者第5號染色體長臂缺失而不伴有其他染色體畸變。多發生在老年女性，臨床表現為難治性巨細胞貧血，除偶需輸血外臨床病情長期穩定，很少轉變為急性白血病。50%患者可有脾大，血小板正常或偶爾增加，骨髓中最突出的表現為有低分葉或無分葉的巨核細胞，常合并中等程度病態造血，但粒系造血正常。
第5號染色體長臂有5種重要造血生長因子基因，即IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF、G-CSF、同時還有GM-CSF受體基因。5q-綜合征如何影響造血生長因子對造血的調控尚不十分清楚。
(2)單體7綜合征：第7號染色體呈單體樣改變，多發生在以前接受過化療的患者。單體7很少單獨出現，常合并其他染色體畸變。孤立的單體7染色體畸變常見于兒童，可出現在FAB分型各亞型，大多數有肝脾腫大，貧血及不同程度白細胞和血小板減少，25%患者合并有單核細胞增多，中性粒細胞表面主要糖蛋白減少，粒、單核細胞趨化功能減弱，常易發生感染。單體7為一個預后不良指標，部分患者可發展為急性白血病。
(3)11q-綜合征：第11號染色體長臂丟失，大多伴有其他染色體畸變。大部分為環形鐵粒幼細胞性難治性貧血(RAS)型，有環形鐵粒幼細胞增多和鐵貯存增加。一部分為難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB)型。臨床上RAS型患者20%有11q-。第11號染色體長臂斷裂點部位報告不一，在q14～q23之間。q14斷裂點意義不明，但已知鐵蛋白H鏈基因在q13鄰近q14處。二者之間聯系尚待研究。
(4)5q-綜合征：5號染色體長臂缺失(5q-)是MDS常見的細胞遺傳學異常之一，可見于MDS的各個亞型。5q-有兩種情況：一種是單一5q-，即5q-是惟一的核型異常;另一種是復雜5q-，即除5q-外還同時有其他染色體異常改變。由于有單一5q-的RA和RARS有其特殊臨床表現和預后，故MDS的5q-綜合征是專指這種情況。
5q-綜合征主要發生于老年女性，外周血表現為大細胞貧血，白細胞數輕度減少或正常，血小板數正常或增高。骨髓中最突出的改變是巨核細胞發育異常，分葉減少的小巨核細胞明顯增多。紅系細胞發育異常的表現有時可不明顯，可有環狀鐵粒幼細胞。患者呈慢性臨床過程，主要是頑固性貧血，出血和感染少見。一般抗貧血治療無效，但僅靠定期輸血可較長時間存活，中位存活時間可達81個月，轉白率極低。
(5)鐵粒幼細胞性貧血(sideroblastic anemia,SA)：SA是一組異質性疾病，其共同特征是由于不同原因引致幼紅細胞中亞鐵血紅素(heme)生物合成障礙，致使線粒體內鐵負荷過多，形成繞細胞核排列的鐵粒，即環狀鐵粒幼細胞。SA可分為三大類：①遺傳性和先天性SA;②后天性SA;③由酒精中毒和某些藥物引起的可逆性SA。MDS的RARS屬于后天性SA。后天性SA中的一個主要亞型是原發性后天性SA(idiopathic acquired sideroblastic anemia，IASA)。Kushner等曾就文獻中和自己的IASA病例進行分析，發現：①幼紅細胞PAS染色陰性;②病程長，中位活存時間長達10年;③患者的活存曲線與正常人群相同，而不呈惡性疾患模式;④轉白率很低(7.4%)。MDS的RARS是否等同于IASA，FAB分型和WHO分型中都未做特別說明。但已有作者提出RARS中有兩類情況，一類應診斷為MDS，另一類仍應診斷為SA。這兩類的鑒別點如表1所示。
骨髓的發育異常的治療和預防方法
MDS雖然有些病例發病原因不清，但很多病例是由于生物、化學或物理等因素引起的細胞克隆性增生。因此，應采取預防措施，醫務人員應認識到濫用藥物的危害性，使用化療藥要慎重;放射治療也應嚴格把握適應證;在有關工農業生產中接觸化學品等有害物質(如苯、聚氯乙烯)時，應作好勞動保護，防止有害物質污染周圍環境，以減少MDS的發病。
(一)生活調理
非特異性的預防有增強體質的作用，飲食起居的合理安排、適當的運動如太極拳之類鍛煉、散步，可以自我調節身體的失衡。MDS與情緒密切相關，情緒樂觀、精神愉快對防病極有意義。
(二)飲食調理
飲食得宜，可以養生、延年益壽，且可防病。在疾病治療過程中或治療后，通過飲食調理可避免疾病的進一步發展或復發，而有利于身體康復。
1.注意營養合理調配飲食，對肉類、蛋類、新鮮蔬菜的攝取要全面，不要偏食。
2.忌口雞屬陽，動風。MDS虛實夾雜，邪毒內空，助火動風之品宜忌，特別是陰虛火旺，出血，痰濕交阻者尤要注意。
3.冬蟲夏草燉鴨，冬蟲夏草九，鴨75克，生姜3片，黃酒站，水200ml，適加鹽油調味，文火燉2小時，飲湯食肉。治療MDS，氣陰不足，神疲乏力，舌淡紅，脈細者。
(三)精神調理
肝氣郁結與MDS的發病關系密切，有資料提出MDS發病前有長達半年以上的較嚴重的精神刺激。因此提倡虛懷若谷，胸襟開闊，提高修養，在疾病調治過程中亦非常關鍵。
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