克齡蒙
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【中文名稱】： 克齡蒙
【簡寫拼音】： KLM
【英文名稱】： Climen
【所屬類別】： 性激素及促性激素
【規格】 片劑21片。
目錄 |
藥理作用
戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片復合包裝含有雌激素戊酸雌二醇，是天然人體17β-雌二醇的前體。其另一成份醋酸環丙孕酮是合成的羥孕酮衍生物，具有孕激素、抗促性腺激素及抗雄激素的特性。
戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片復合包裝的成份和序貫方案，包括一個天的單用雌激素階段、一個天的雌、孕激素聯合階段以及一個天的停藥間期。如果規律服藥，對于有完整子宮的婦女可建立起月經周期。
戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片復合包裝使用期間，排卵不受抑制，并且內源性激素的生成幾乎不受影響。由于其序貫的成份，該制劑可在較年輕的婦女中用于誘導及調整周期，也可在圍絕經期婦女中用于治療不規則子宮出血。
更年期，卵巢雌二醇分泌的減少及最終消失，導致體溫調節的不穩定，引起伴隨睡眠障礙及多汗的潮熱。皮膚和粘膜退化的體征（特別是在泌尿生殖道部位）更容易受到影響。經常提到但特異性較低的部分更年期綜合征癥狀為諸如心絞痛主訴、心悸、易怒、神經質、乏力、注意力不能集中、健忘、性欲喪失和關節肌肉疼痛。激素替代治療（HRT）可以減輕絕經婦女的許多雌激素缺乏的癥狀。
使用戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片復合包裝的HRT減少骨吸收，延緩或阻止絕經后的骨丟失。HRT的長期治療已經顯示減少絕經后婦女外周骨折的風險。當HRT中止時，骨量降低的速度與剛絕經后的時期相仿。無證據提示HRT使骨量恢復到絕經前的水平。HRT對皮膚膠原含量及厚度也有積極的作用，并能延遲皮膚皺紋的發展。此外，醋酸環丙孕酮的抗雄激素特性可以支持戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片復合包裝對于與雄激素有關的疾病（如痤瘡、皮脂溢、雄激素性禿發）的有益作用。
使用戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片復合包裝的HRT改變了脂質譜。它降低了總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，并且可以增加高密度脂蛋白膽固醇及甘油三酯的水平。由于醋酸環丙孕酮無雄激素特性，因此對戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片復合包裝的雌激素的代謝效應沒有或幾乎沒有對抗作用。已發現戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片復合包裝的這種作用對于屬于引起動脈粥樣化的脂蛋白類型的婦女尤為明顯。
在一個雌激素替代方案中，如戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片復合包裝，加用一種孕激素，每周期至少10天，對于有完整子宮的婦女，可減少子宮內膜增生的危險及伴隨的腺癌危險。尚未顯示在一個雌激素替代方案中加用一種孕激素會干擾雌激素對已批準的適應癥的療效。
觀察性研究以及大規模的臨床試驗顯示，接受HRT的絕經后婦女中結腸癌的發病率降低。機制目前尚不清楚。
藥代動力學
戊酸雌二醇
吸收 戊酸雌二醇吸收迅速而且完全。在吸收及首次通過肝臟的過程中，類固醇酯分解為雌二醇及戊酸。同時，雌二醇進一步代謝，如分解為雌酮、雌三醇和硫酸雌酮。口服戊酸雌二醇后，只有約3%的雌二醇得到生物利用。食物不影響雌二醇的生物利用度。
分布 通常服藥后4-9小時達到雌二醇的最高血清濃度，約為30 pg/mL。服藥后24小時內，血清雌二醇水平下降至約15 pg/mL。
雌二醇與白蛋白和性激素結合球蛋白（SHBG）結合。血清中雌二醇未結合的部分約為1-1.5%，與SHBG結合的部分為30-40%。
代謝 外源性給予戊酸雌二醇的酯分解后，藥物的代謝遵循內源性雌二醇的生物轉化途徑。雌二醇主要在肝臟代謝，但也在肝外，如腸道、腎、骨骼肌及靶器官代謝。這些過程包括雌酮、雌三醇、兒茶酚雌激素及這些化合物的硫酸鹽、葡萄糖醛酸化物的形成，這些物質的雌激素活性明顯降低，或甚至無雌激素活性。
清除 單次靜脈使用后，雌二醇的總血清清除率顯示高度的變異性，范圍在10-30 mL/min/kg。一定量的雌二醇代謝產物可以分泌到膽汁中，進入所謂的肝腸循環。最終的雌二醇代謝產物主要以硫酸鹽及葡萄糖醛酸化物的形式從尿液中排出。
穩態情況 多次給藥后，觀察到血清雌二醇水平較單次劑量時約高2倍。雌二醇濃度的平均值在30（最低值）-60（最高值）pg/mL之間。雌酮作為一個雌激素活性較低的代謝產物，血清濃度約升高8倍。硫酸雌酮濃度約升高150倍。停用戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片復合包裝后2-3天內，雌二醇、雌酮濃度恢復到治療前的水平。
醋酸環丙孕酮
吸收 口服后，醋酸環丙孕酮在很大的劑量范圍內吸收迅速而且完全。口服后醋酸環丙孕酮的絕對生物利用度約為口服劑量的88%。
分布 單次給予醋酸環丙孕酮1 mg后1-2小時，醋酸環丙孕酮的最高血清濃度約為8 ng/mL。隨后，醋酸環丙孕酮的血清水平呈雙相下降，半衰期各為0.8小時及2.3天。
醋酸環丙孕酮幾乎專一地與血清白蛋白結合。血清中總醋酸環丙孕酮濃度的約3.5-4%不與蛋白結合。醋酸環丙孕酮與血漿蛋白的結合主要為非特異性的，因為只有小部分與不耐熱的蛋白，如性激素結合球蛋白（SHBG）及皮質醇結合球蛋白（CBG）結合，這表明SHBG的變化不影響醋酸環丙孕酮的藥代動力學。
生物轉化 醋酸環丙孕酮通過各種途徑進行代謝，包括羥化與結合。人體血清中的主要代謝產物是15β-羥基衍生物。
清除 醋酸環丙孕酮的總血清清除率為3.6 mL/min/kg。劑量的一部分以原形從膽汁中排除。劑量的大部分以代謝產物的形式，按尿液/膽汁為3：7的比例排除，半衰期約為1.9天。血清中的代謝產物以相似的半衰期1.7天清除。
穩態情況 由于血清中醋酸環丙孕酮的半衰期長，可以預期，一個治療周期期間的醋酸環丙孕酮以2-2.5的系數在血清中蓄積。
藥物相互作用
巴比妥酸鹽、保泰松、乙內酰尿、利福平及氨芐西林可降低藥的活性。與本藥合用時，口服降糖藥或胰島素的用量需改變。
毒理研究
全身毒性
重復給予戊酸雌二醇及醋酸環丙孕酮的全身耐受性研究未顯示有與使用戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片復合包裝有關的特殊危險。
基因毒性與致癌性
在公認的一線基因毒性實驗中，雌二醇或醋酸環丙孕酮顯示陰性結果。然而，進一步的實驗顯示，醋酸環丙孕酮能夠與大鼠和猴的肝臟細胞中的DNA產生聚合體（和DNA修復活性的增加），在新鮮分離的人類肝細胞中也可以檢測到，但在狗的肝細胞中沒有檢測到DNA聚合體。
當暴露在醋酸環丙孕酮推薦的劑量方案下時，會發生DNA聚合體的形成。在體內實驗中，醋酸環丙孕酮給藥后，會發生局限性的，可能是腫瘤前期的肝臟病變發生率增加，在雌性大鼠的肝臟病變中，細胞酶系發生改變，在攜帶細菌基因作為突變靶目標的轉基因大鼠中發現突變頻率增加。
至今的臨床經驗及實施良好的流行病學研究，不支持在推薦的劑量下，人體肝臟腫瘤的發生率增加。與其它性激素相比，醋酸環丙孕酮在嚙齒動物中進行的致瘤性的研究也未顯示出任何特殊的致瘤可能性。
如果考慮到多年的臨床經驗，對這兩種成份的研究不提示使用戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片復合包裝后將預期到致瘤風險性增加。但必須記住，性激素能促進某些激素依賴性組織及腫瘤的生長。
胚胎毒性與致畸
在對性激素敏感的生殖器官分化期（大約在妊娠的第45天）給予醋酸環丙孕酮，高劑量會導致雄性胎兒的雌性化現象。對曾在宮內接觸過醋酸環丙孕酮的男性新生兒的觀察，未顯示任何女性化的征象。但不管怎樣，妊娠期間禁用戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片復合包裝。
由于服用2 mg戊酸雌二醇后不會引起非生理性的雌二醇血漿濃度，可以預期該制劑的這一成份對胎兒無危害。
適應癥
該品在與孕激素聯合使用建立人工月經周期中用于補充主要與自然或人工絕經相關的雌激素缺乏：血管舒縮性疾病（潮熱），生殖泌尿道營養性疾病（外陰陰道萎縮，性交困難，尿失禁）以及精神性疾病（睡眠障礙，衰弱）。
用量用法
戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片復合包裝將按照下面的治療方案給藥：
- 按照下面的順序，每日片，無間斷的服用21天：11片白片，10片淺橙紅色片。
- 本包裝服完后，是這段治療隨后的為期7天的治療中斷期。
在治療期間內，可能發生撤退性出血。
治療可以從任何一天開始。然而，當從其他的序貫激素替代治療轉換到戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片復合包裝時，建議在出血后開始服藥，即一個的序貫激素替代療法從這一天開始。
為預防絕經的骨質疏松，治療的療程為若干年。
如果患者忘記服藥，忘記的藥片應該在24小時內服用，以避免發生撤退性出血。如果出現間斷性出血，繼續服藥以避免出現更嚴重的出血。如果出血持續，或出血在若干個連續周期重復出現，或者在戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片復合包裝長期治療后首次出現出血，有必要進行全面的婦科檢查以排除任何器質性原因。
應該定期（每6個月）進行利弊權衡再評估，以便在需要時調整或停止給藥：
- 在整個戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片復合包裝治療期間，或
- 由其他激素治療轉換到戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片復合包裝，或
- 遵醫囑。
禁忌
下面所列的任何一種情況存在時，不應開始激素替代治療（HRT）。如果在HRT用藥過程中出現下列任何一種情況，應立即停藥。
- 妊娠和哺乳
- 未確診的陰道出血
- 已知或可疑乳腺癌
- 已知或可疑受性激素影響的癌前病變或惡性腫瘤
- 現有或既往有肝臟腫瘤病史（良性或惡性）
- 重度肝臟疾病
- 急性的動脈血栓栓塞性疾病（如心肌梗塞，中風）
- 活動性深靜脈血栓形成，血栓栓塞性疾病，或有記錄的這些疾病的病史
- 重度高甘油三酯血癥
- 已知對戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片復合包裝中的任何成份過敏
盡管在治療期間凝血因素短期內不會改變，如遇下述情況，通常同樣不應使用本品（為謹慎起見，原因是目前還沒有足夠的流行病學資料）：
- 引起栓塞的心臟病
不良反應
除了列在“注意事項”中的不良反應，下列不良反應在口服不同HRT制劑的使用者也曾有報導。
- 下述嚴重不良反應盡管非常罕見，但大多數已被觀察到。為謹慎起見，如出現下列任何一種情況，最好中止治療：
-心血管意外和栓塞
-膽汁積郁性黃疸
陰道出血類型的改變，異常出血或大量出血，突破性出血，點滴出血（連續治療期間不規律出血通常好轉），痛經，陰道分泌物的改變，經前樣綜合征，乳房疼痛、觸痛或增大。
- 胃腸道疾病
- 皮膚和皮下組織疾病
皮疹和各種皮膚疾病
- 其它
心悸，水腫，肌肉痙攣，體重改變，食欲增加，性欲改變，視覺異常，不能耐受隱形眼鏡，過敏反應。
注意事項
戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片復合包裝不能用于避孕。如需要，應采用非激素方法避孕（周期和體溫方法除外）。如果發生了妊娠，必須中止服藥，直至除外妊娠（見"孕婦及哺乳期婦女用藥"）。
如果下列任何一種情況/危險因素存在或惡化，在開始或繼續HRT前應進行個體利弊分析。
靜脈血栓栓塞
隨機對照性以及流行病學研究均表明發生靜脈血栓栓塞（VTE）性疾病即深靜脈血栓形成或肺栓塞的相對風險增加。因此給有VTE風險因素的婦女進行HRT前應與患者商量以仔細權衡利弊。
公認的VTE風險因素包括個人史，家族史（直系親屬在相對較早的年齡時發生過VTE可能提示有遺傳傾向）及重度肥胖。VTE的風險也隨年齡的增加而增加。靜脈曲張在VTE中的可能作用沒有定論。
長時間制動、較大的擇期或創傷后手術、或嚴重外傷時，VTE的風險可以暫時增加。根據具體情況和制動時間，應考慮暫時停用HRT。
如果出現血栓形成的癥狀或疑有血栓，應立即停止治療。
動脈血栓栓塞
連續性聯合應用共扼雌激素以及醋酸甲羥孕酮（MPA）的隨機對照性研究沒有發現對心血管方面受益的證據。采用這種聯合治療的大型臨床試驗顯示，在第1年的使用中冠心病（CHD）的風險可能增加，并且以后也沒發現益處。作為次要結果，發現中風的風險增加。對于其它的HRT產品，至今尚未開展檢查在心血管發病率和死亡率方面益處的長期隨機對照性試驗。因此，不知道這種風險的增加是否也擴展到含有不同雌激素和孕激素的HRT產品。
長期使用無對抗的雌激素會增加發生內膜增生或內膜癌的風險。研究表明，在治療方案中適當地加入孕激素，可以限制這種風險的增加（見藥效學特性）。
乳腺癌
臨床和觀察性研究報告，使用HRT數年的婦女發生乳腺癌的風險增加。這些結果可能是由于得到早期診斷和HRT的生物學作用，或二者綜合作用的結果。隨著治療時間的延長，相對風險增加（每使用年增加2.3%）。這一結果與自然絕經每延遲1年的婦女乳腺癌風險的增加情況類似（每延遲1年增加2.8%）。停止HRT后的前5年內增加的風險逐漸消失。使用HRT的婦女發現的乳腺癌與未使用者相比，更可能局限于乳腺。
肝臟腫瘤
使用激素，如HRT產品中所含的成份后，在罕見病例觀察到肝臟良性腫瘤，甚至在更罕見的病例觀察到肝臟惡性腫瘤。在個別病例，這些腫瘤導致危及生命的腹腔內出血。如果發生上腹疼痛，肝臟腫大或腹腔內出血的體征，鑒別診斷應考慮肝臟腫瘤。
膽囊疾病 已知雌激素可以增加膽結石的發生。某些婦女在雌激素治療期間易發生膽囊疾病。
其它情況 如果首次出現偏頭痛或頻繁而異常重度的頭痛，或有其它可能是腦血管阻塞的先兆癥狀時，應立即停止治療。
尚未確定使用HRT與發生臨床高血壓之間的關系。有報道，使用HRT的婦女血壓輕微升高，但有臨床意義的升高罕見。然而，如果個別病例使用HRT期間發生持續性的有臨床意義的高血壓，應考慮停止HRT。
非重度的肝功能異常，包括高膽紅素血癥如Dubin－Johnson綜合征或Rotor綜合征，均需密切監測并應定期檢查肝功能。一旦出現肝功能指標的惡化，應停止HRT。
妊娠期間首次發生的或既往使用性甾體激素時發生過的膽汁郁積性黃疸或膽汁郁積性瘙癢，如出現復發，必須立即停止HRT。
甘油三酯中度升高的婦女需要特別的監測。這些婦女使用HRT可能會使甘油三酯的水平進一步升高，從而有發生急性胰腺炎的危險。
雖然HRT可能對外周胰島素抵抗和糖耐量有影響，但糖尿病患者使用HRT時通常不需要改變治療方案。但對使用HRT的糖尿病婦女應仔細監測。
某些患者在使用HRT時可以發生雌激素刺激的不良反應，如異常的子宮出血。治療期間發生頻繁或持續異常的子宮出血時應進行子宮內膜檢查。
如果對不規律月經周期的治療不成功，必須采取適當的診斷措施以除外器質性疾病。
在雌激素的影響下，子宮肌瘤的體積可能增大。如果觀察到這種情況，應該中止治療。
如果在治療過程中子宮內膜異位癥被激活，建議中止治療。
如果疑有泌乳素瘤，在開始治療前應排除。
偶爾發生黃褐斑，尤其是有妊娠黃褐斑病史的婦女。有黃褐斑傾向的婦女，在使用HRT期間應避免陽光或紫外線照射。
有報道在使用HRT時以下情況可能發生或惡化。雖然與使用HRT有關的證據還不是結論性的，有以下情況的婦女在接受HRT時仍應被密切監測：癲癇、良性乳腺疾病、哮喘、偏頭痛、卟啉癥、耳硬化癥、系統性紅斑狼瘡、小舞蹈病。
醫學檢查/咨詢
在開始或重新使用HRT前，應該按照禁忌和注意事項全面詢問病史并進行體格檢查，并定期復查。這些檢查的頻率和內容，應根據已建立的臨床規范進行，并根據每一位婦女具體情況進行調整，但一般都要包括盆腔器官。這些檢查包括常規宮頸細胞學，腹腔，乳腺和血壓。
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