多克隆型冷球蛋白血癥
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從免疫化學(xué)方面將冷球蛋白分為3種類型：Ⅰ型為單克隆冷球蛋白型，含有兩種或兩種以上單克隆抗體，包括有IgA、IgG和IgM;Ⅱ型為單克隆和多克隆的混合冷球蛋白型包括有IgM-IgG、IgA-IgG和IgG- IgG型等;Ⅲ型混合多克隆冷球蛋白型，包括IgA-IgG和IgM-IgG-IgA。原發(fā)性冷球蛋白血癥主要包括Ⅱ、Ⅲ型冷球蛋白.
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多克隆型冷球蛋白血癥的原因
(一)發(fā)病原因
本病的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不十分清楚。近年來(lái)有人發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒感染者此病的發(fā)病率較高。但已肯定，它是一種自身免疫性風(fēng)濕病，體內(nèi)自身免疫反應(yīng)所形成的混合型冷球蛋白對(duì)其發(fā)病起決定性作用。所謂的冷球蛋白是指在低溫時(shí)可發(fā)生可逆性凝集的蛋白質(zhì)復(fù)合物，其主要成分是免疫球蛋白，也包含少量纖維蛋白原、脂蛋白、膠原蛋白、補(bǔ)體及其他血清蛋白成分。從免疫化學(xué)方面將冷球蛋白分為3種類型：Ⅰ型為單克隆冷球蛋白型，含有兩種或兩種以上單克隆抗體，包括有IgA、IgG和IgM;Ⅱ型為單克隆和多克隆的混合冷球蛋白型，包括有IgM-IgG、IgA-IgG和IgG- IgG型等;Ⅲ型混合多克隆冷球蛋白型，包括IgA-IgG和IgM-IgG-IgA。原發(fā)性冷球蛋白血癥主要包括Ⅱ、Ⅲ型冷球蛋白，混合型冷球蛋白為冷凝集的類風(fēng)濕因子(RF)，其中含有IgM，起抗體作用，能與多克隆IgG的Fc段抗原決定簇結(jié)合，形成免疫復(fù)合物并發(fā)生免疫炎癥反應(yīng)。偶爾混合型冷球蛋白中的IgA起抗體作用，可與多克隆IgG的Fc段抗原決定簇反應(yīng)。混合冷球蛋白中的IgG成分為多克隆抗體，不具有類風(fēng)濕因子的生物功能，它的冷凝集性取決于所含的IgM，但引起冷凝集必須有IgG的參與，若IgG與特異性抗原形成復(fù)合物，則IgG特別易與IgM相互作用，從而表現(xiàn)IgG對(duì)混合型冷球蛋白冷凝集起抗原作用，但這種抗原作用必須在適當(dāng)?shù)目乖cIgG作用之后，使后者結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，才能顯示出現(xiàn)。
(二)發(fā)病機(jī)制
冷球蛋白致病的作用機(jī)制尚不十分清楚。研究證明：冷球蛋白作為免疫復(fù)合物沉積于血管壁上，激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑和旁路途徑，使小血管產(chǎn)生免疫性血管炎，導(dǎo)致受累血管所在部位的組織缺血。同時(shí)，也由于血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)和血液黏度增高、紅細(xì)胞凝集、凝血及血小板功能異常等加重組織缺血，從而發(fā)生一系列臨床癥狀。這一機(jī)制在繼發(fā)性冷球蛋白血癥如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病中可能也是如此。混合冷球蛋白的致病作用還取決于它的耐冷程度和結(jié)合補(bǔ)體的能力，在室溫下可冷凝的冷球蛋白容易沉積而起致病作用，容易結(jié)合補(bǔ)體的混合冷球蛋白引起的免疫病理?yè)p傷作用也較強(qiáng)。
皮膚活檢顯示為白細(xì)胞破碎性血管炎，其病理改變?yōu)槠は?a href="/w/%E6%AF%9B%E7%BB%86%E8%A1%80%E7%AE%A1" title="毛細(xì)血管">毛細(xì)血管、小動(dòng)脈、小靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、炎性變性與壞死，周圍有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，有時(shí)伴有類纖維蛋白沉積。在內(nèi)臟的活組織檢查也同樣可見到與皮膚相似的血管炎性病變。
腎臟活檢可有廣泛性增生性腎小球腎炎，受累的腎小球基底膜增厚伴中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，也可見有局灶性腎炎和膜增殖型腎炎，但有時(shí)增生反應(yīng)較輕，這些變化主要由于冷球蛋白參與形成的免疫復(fù)合物沉積于腎小球的血管內(nèi)膜所致。在許多病例中發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管內(nèi)皮增生和基底膜內(nèi)嗜酸沉淀物，尤其是在急性腎功能衰竭的患者，可見有大片基底膜內(nèi)嗜酸沉淀物以及完全性毛細(xì)血管腔閉塞，基底膜碎裂，類似于膜增殖型腎炎的改變。另有一些病例可出現(xiàn)伴隨發(fā)生的局灶性纖維蛋白樣壞死性腎動(dòng)脈炎，腎小管和腎實(shí)質(zhì)損傷較輕。部分病例可見有腎間質(zhì)內(nèi)漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，并伴有纖維化。少數(shù)病例的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)可見有包涵體結(jié)晶。
電子顯微鏡下可見血管內(nèi)皮下沉積物中冷結(jié)晶包涵體及纖維素和管狀結(jié)構(gòu)。免疫病理學(xué)檢查在栓子內(nèi)和血管壁內(nèi)可出現(xiàn)IgM、IgG和C3沉著。這些物質(zhì)也沉著在基底膜上而呈顆粒狀分布，從而證明了免疫在本病發(fā)病中所起的作用。
多克隆型冷球蛋白血癥的診斷
病程早期多數(shù)患者僅表現(xiàn)為遇冷或接觸冷水時(shí)出現(xiàn)手指或足趾雷諾現(xiàn)象，但這些病例中并非出現(xiàn)肢端蒼白-發(fā)紺-紫紅色這種典型的雷諾現(xiàn)象經(jīng)過(guò)，而是更多的病例出現(xiàn)發(fā)紺為主要表現(xiàn)過(guò)程。隨著病情的發(fā)展，遇冷時(shí)尚可出現(xiàn)肢體疼痛、麻木，也可有關(guān)節(jié)疼痛或肌肉疼痛，甚至出現(xiàn)紫癜或皮膚紫色花紋。
1.皮膚、黏膜損害 最常見為反復(fù)發(fā)作性可觸及的非血小板減少性紫癜，無(wú)瘙癢，常分布于下肢，尤其是踝周圍，也可在鼻、耳、口腔等其他暴露部位。紫癜呈間歇發(fā)作，成批出現(xiàn)，每次發(fā)作可持續(xù)數(shù)天到1周，多數(shù)病例可反復(fù)發(fā)作多年，消退后局部可留色素沉著。在踝等關(guān)節(jié)處的皮損有時(shí)可出現(xiàn)皮膚潰瘍。
雖然遇冷、外傷、運(yùn)動(dòng)、長(zhǎng)期站立或急性感染可以誘發(fā)皮膚損害，但其癥狀與環(huán)境溫度無(wú)關(guān)，其癥狀在夏季較冬季為重者也屬常見。盡管冷球蛋白血癥仍在進(jìn)行性發(fā)展，但紫癜偶可自行緩解，不少病例可反復(fù)出現(xiàn)寒冷性蕁麻疹。這些皮膚黏膜的表現(xiàn)有時(shí)可為疾病活動(dòng)的惟一癥狀。
2.關(guān)節(jié) 多關(guān)節(jié)疼痛是本病的另一種常見的早期表現(xiàn)，全身任何關(guān)節(jié)均可受累，但以手和踝關(guān)節(jié)最為常見。有時(shí)癥狀發(fā)作可伴有肌痛，甚至無(wú)關(guān)節(jié)癥狀的情況下也可出現(xiàn)輕度肌痛和乏力。關(guān)節(jié)肌肉的癥狀有時(shí)與整個(gè)病情不平行，可隨著病情的發(fā)展而消失，這種關(guān)節(jié)病變常無(wú)明顯的晨僵現(xiàn)象。
3.腎損害 半數(shù)以上的患者有腎臟受累的表現(xiàn)，其中部分患者有水腫、大量蛋白尿和高血壓。大部分腎損害的患者表現(xiàn)為急、慢性腎小球腎炎，少數(shù)患者可出現(xiàn)急進(jìn)性腎炎，甚至很快發(fā)展為尿毒癥。腎臟損害有時(shí)是無(wú)癥狀性的，許多有腎臟損害的患者是通過(guò)常規(guī)化驗(yàn)或隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有蛋白尿、血尿、膿尿及紅細(xì)胞管型，尿蛋白主要為白蛋白，而尿液輕鏈和本-周蛋白不高。因此在對(duì)本病檢查時(shí)應(yīng)對(duì)腎臟及其功能做常規(guī)檢查。
4.消化系統(tǒng) 有2/3的患者可出現(xiàn)肝臟不同程度的腫大，或伴有脾大，有更多的患者伴有肝功能異常。這些患者的大部通常是無(wú)癥狀的，嚴(yán)重的患者由于肝病甚至肝硬化而致門脈高壓，或急進(jìn)性肝功能衰竭。肝臟活組織常顯示為不同程度的肝炎、血管炎、肝硬化和纖維化，有漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。在這些患者中血清乙肝病毒表面抗原和抗體的陽(yáng)性率很高。胃腸道血管炎有不定位性腹痛，遇冷可誘致腹痛發(fā)作或加劇，有時(shí)患者可出現(xiàn)上消化道出血或便血，大便隱血試驗(yàn)陽(yáng)性;腸系膜動(dòng)脈供血不足時(shí)可引起腹瀉或便秘。個(gè)別患者可發(fā)生非典型性消化性潰瘍。
5.神經(jīng)系統(tǒng) 約1/3的患者可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，Ⅲ型較Ⅰ、Ⅱ型的患者更常見，表現(xiàn)為腦病、腦神經(jīng)麻痹、錐體束征、脊髓炎和錐體外系統(tǒng)表現(xiàn)。這些病變主要是由冷球蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管壁的沉積，造成中樞的血管炎癥，使該部位發(fā)生淤血、出血和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)可有神經(jīng)脫髓鞘發(fā)生。一些患者也可有多發(fā)性非對(duì)稱性周圍神經(jīng)病變，早期表現(xiàn)為感覺異常，也可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、肌萎縮、肌力減退和肌電圖異常。
6.其他 本病也可累及心臟，表現(xiàn)為心肌炎、冠狀動(dòng)脈炎、一過(guò)性心包炎和心律失常等，但發(fā)生率較低，常常是無(wú)癥狀性的。肺部受累可表現(xiàn)為肺間質(zhì)纖維化和輕度胸膜炎。個(gè)別病例可出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)和胰腺受累的現(xiàn)象，往往是通過(guò)病理學(xué)檢查而發(fā)現(xiàn)的。有時(shí)可出現(xiàn)全身淺淋巴結(jié)腫大或下肢淋巴結(jié)腫大。
對(duì)遇冷時(shí)出現(xiàn)或加重的非血小板減少性紫癜、關(guān)節(jié)肌肉疼痛，伴有或不伴有腎炎的病例，應(yīng)高度懷疑原發(fā)性冷球蛋白血癥的可能，再通過(guò)測(cè)定體內(nèi)冷球蛋白陽(yáng)性時(shí)可確診本病。但應(yīng)依次排除如下疾病引起的繼發(fā)性冷球蛋白血癥，如多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、傳染性單核細(xì)胞增多癥、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，最后通過(guò)免疫學(xué)檢查確定冷球蛋白中存在的IgM、IgG、IgA及C3更有利于確定本病的免疫學(xué)類型。
多克隆型冷球蛋白血癥的鑒別診斷
1.原發(fā)性寒性蕁麻疹 本病為常染色體顯性遺傳性疾病，部分為獲得性。患者體內(nèi)既無(wú)冷寒血素，也無(wú)冷凝集素和冷球蛋白，遇冷時(shí)全身出現(xiàn)蕁麻疹，可能是由于冷刺激使肥大細(xì)胞釋放組織胺所致。此病在病情發(fā)作過(guò)程中不出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、腎炎及其他癥狀。
2.冷溶血素綜合征 該綜合征是由體內(nèi)存在的冷溶血素(其本質(zhì)為IgG抗體)，于溫度低于20℃ 時(shí)，在補(bǔ)體介導(dǎo)下，與紅細(xì)胞結(jié)合并使其發(fā)生溶血所致。其臨床特征為遇冷后出現(xiàn)畏寒、高熱、頭痛、腹痛、惡心、嘔吐、支氣管哮喘、高血壓、心動(dòng)過(guò)速、全身性寒性蕁麻疹和醬油色血紅蛋白尿伴有急性溶血性貧血。鑒定冷溶血素的Donath-Landsteiner試驗(yàn)陽(yáng)性，通常滴度在1∶2～1∶64為陽(yáng)性，Coomb試驗(yàn)陽(yáng)性。一般無(wú)關(guān)節(jié)癥狀、腎炎及其他系統(tǒng)表現(xiàn)，體內(nèi)冷球蛋白不高，類風(fēng)濕因子及抗核抗體陰性，補(bǔ)體水平正常。
3.冷凝集素綜合征 該綜合征是體內(nèi)存在過(guò)高的冷凝集素，在冷刺激時(shí)與紅細(xì)胞結(jié)合而造成急性溶血綜合征。經(jīng)免疫學(xué)檢查證實(shí)：冷凝集素屬于κ輕鏈型IgM抗體，具有冷球蛋白特性，通常與I抗原相互作用，在補(bǔ)體介導(dǎo)作用下可引起溶血。冷凝集素綜合征分急性、亞急性和慢性3種類型，前兩型系繼發(fā)于某些病毒感染，如傳染性單核細(xì)胞增多癥、風(fēng)疹、淋巴瘤等。而慢性型為特發(fā)性。三型的共同特征為遇冷后肢端、鼻、耳等處的淺表血管內(nèi)紅細(xì)胞自發(fā)性凝集而引起發(fā)紺，受累部位溫度上升后發(fā)紺消失。血液生化學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)自身血液在低于20℃時(shí)自動(dòng)凝固。37℃時(shí)Coomb試驗(yàn)陽(yáng)性。在20～30℃時(shí)輕度酸化血液后可發(fā)生補(bǔ)體依賴性貧血。外周血有溶血性貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞增多，白細(xì)胞可升高或減少，血小板減少，其他溶血試驗(yàn)也為陽(yáng)性。少數(shù)病例蛋白電泳可在γ和β區(qū)出現(xiàn)副蛋白峰。
總之，冷溶血素綜合征和冷凝集素綜合征都是冷溶血性貧血，原發(fā)性冷球蛋白血癥是一種免疫復(fù)合物性血管炎疾病，無(wú)溶血性貧血，較易鑒別。
病程早期多數(shù)患者僅表現(xiàn)為遇冷或接觸冷水時(shí)出現(xiàn)手指或足趾雷諾現(xiàn)象，但這些病例中并非出現(xiàn)肢端蒼白-發(fā)紺-紫紅色這種典型的雷諾現(xiàn)象經(jīng)過(guò)，而是更多的病例出現(xiàn)發(fā)紺為主要表現(xiàn)過(guò)程。隨著病情的發(fā)展，遇冷時(shí)尚可出現(xiàn)肢體疼痛、麻木，也可有關(guān)節(jié)疼痛或肌肉疼痛，甚至出現(xiàn)紫癜或皮膚紫色花紋。
1.皮膚、黏膜損害 最常見為反復(fù)發(fā)作性可觸及的非血小板減少性紫癜，無(wú)瘙癢，常分布于下肢，尤其是踝周圍，也可在鼻、耳、口腔等其他暴露部位。紫癜呈間歇發(fā)作，成批出現(xiàn)，每次發(fā)作可持續(xù)數(shù)天到1周，多數(shù)病例可反復(fù)發(fā)作多年，消退后局部可留色素沉著。在踝等關(guān)節(jié)處的皮損有時(shí)可出現(xiàn)皮膚潰瘍。
雖然遇冷、外傷、運(yùn)動(dòng)、長(zhǎng)期站立或急性感染可以誘發(fā)皮膚損害，但其癥狀與環(huán)境溫度無(wú)關(guān)，其癥狀在夏季較冬季為重者也屬常見。盡管冷球蛋白血癥仍在進(jìn)行性發(fā)展，但紫癜偶可自行緩解，不少病例可反復(fù)出現(xiàn)寒冷性蕁麻疹。這些皮膚黏膜的表現(xiàn)有時(shí)可為疾病活動(dòng)的惟一癥狀。
2.關(guān)節(jié) 多關(guān)節(jié)疼痛是本病的另一種常見的早期表現(xiàn)，全身任何關(guān)節(jié)均可受累，但以手和踝關(guān)節(jié)最為常見。有時(shí)癥狀發(fā)作可伴有肌痛，甚至無(wú)關(guān)節(jié)癥狀的情況下也可出現(xiàn)輕度肌痛和乏力。關(guān)節(jié)肌肉的癥狀有時(shí)與整個(gè)病情不平行，可隨著病情的發(fā)展而消失，這種關(guān)節(jié)病變常無(wú)明顯的晨僵現(xiàn)象。
3.腎損害 半數(shù)以上的患者有腎臟受累的表現(xiàn)，其中部分患者有水腫、大量蛋白尿和高血壓。大部分腎損害的患者表現(xiàn)為急、慢性腎小球腎炎，少數(shù)患者可出現(xiàn)急進(jìn)性腎炎，甚至很快發(fā)展為尿毒癥。腎臟損害有時(shí)是無(wú)癥狀性的，許多有腎臟損害的患者是通過(guò)常規(guī)化驗(yàn)或隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有蛋白尿、血尿、膿尿及紅細(xì)胞管型，尿蛋白主要為白蛋白，而尿液輕鏈和本-周蛋白不高。因此在對(duì)本病檢查時(shí)應(yīng)對(duì)腎臟及其功能做常規(guī)檢查。
4.消化系統(tǒng) 有2/3的患者可出現(xiàn)肝臟不同程度的腫大，或伴有脾大，有更多的患者伴有肝功能異常。這些患者的大部通常是無(wú)癥狀的，嚴(yán)重的患者由于肝病甚至肝硬化而致門脈高壓，或急進(jìn)性肝功能衰竭。肝臟活組織常顯示為不同程度的肝炎、血管炎、肝硬化和纖維化，有漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。在這些患者中血清乙肝病毒表面抗原和抗體的陽(yáng)性率很高。胃腸道血管炎有不定位性腹痛，遇冷可誘致腹痛發(fā)作或加劇，有時(shí)患者可出現(xiàn)上消化道出血或便血，大便隱血試驗(yàn)陽(yáng)性;腸系膜動(dòng)脈供血不足時(shí)可引起腹瀉或便秘。個(gè)別患者可發(fā)生非典型性消化性潰瘍。
5.神經(jīng)系統(tǒng) 約1/3的患者可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，Ⅲ型較Ⅰ、Ⅱ型的患者更常見，表現(xiàn)為腦病、腦神經(jīng)麻痹、錐體束征、脊髓炎和錐體外系統(tǒng)表現(xiàn)。這些病變主要是由冷球蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管壁的沉積，造成中樞的血管炎癥，使該部位發(fā)生淤血、出血和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)可有神經(jīng)脫髓鞘發(fā)生。一些患者也可有多發(fā)性非對(duì)稱性周圍神經(jīng)病變，早期表現(xiàn)為感覺異常，也可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、肌萎縮、肌力減退和肌電圖異常。
6.其他 本病也可累及心臟，表現(xiàn)為心肌炎、冠狀動(dòng)脈炎、一過(guò)性心包炎和心律失常等，但發(fā)生率較低，常常是無(wú)癥狀性的。肺部受累可表現(xiàn)為肺間質(zhì)纖維化和輕度胸膜炎。個(gè)別病例可出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)和胰腺受累的現(xiàn)象，往往是通過(guò)病理學(xué)檢查而發(fā)現(xiàn)的。有時(shí)可出現(xiàn)全身淺淋巴結(jié)腫大或下肢淋巴結(jié)腫大。
對(duì)遇冷時(shí)出現(xiàn)或加重的非血小板減少性紫癜、關(guān)節(jié)肌肉疼痛，伴有或不伴有腎炎的病例，應(yīng)高度懷疑原發(fā)性冷球蛋白血癥的可能，再通過(guò)測(cè)定體內(nèi)冷球蛋白陽(yáng)性時(shí)可確診本病。但應(yīng)依次排除如下疾病引起的繼發(fā)性冷球蛋白血癥，如多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、傳染性單核細(xì)胞增多癥、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，最后通過(guò)免疫學(xué)檢查確定冷球蛋白中存在的IgM、IgG、IgA及C3更有利于確定本病的免疫學(xué)類型。
多克隆型冷球蛋白血癥的治療和預(yù)防方法
避免寒冷刺激，注意保暖。對(duì)下肢有紫癜的患者應(yīng)減少站立時(shí)間。早診斷，早治療。
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