小兒普通易變型免疫缺陷
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普通易變型免疫缺陷即普通常見變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)，是一種常見的低丙種球蛋白血癥，曾被稱為獲得性(或成人型、遲發性)低丙種球蛋白血癥。為一組病因不同的，主要影響抗體合成的PID。
目錄 |
小兒普通易變型免疫缺陷的病因
(一)發病原因
1.CVID可能的分子遺傳學機制 雖然大多數CVID患兒為散發病例，但也有部分病例有家族史，特別是與選擇性IgA缺陷患者發生于同一家庭。推測CVID和選擇性IgA缺陷病是由于某個或某幾個基因突變或缺失所致，只是目前尚不能明確而已。
(1)第6對染色體：MHCⅢ補體基因C4A基因缺乏，并常有特殊的HLA或TNF-α基因多態性;MHCⅡ的DQ位點多態性與該病有關，可能是其候選基因組。
(2)第9對染色體：PAX5基因編碼B細胞-特異性活化蛋白(BSAP)，影響免疫球蛋白的類別轉換;該基因失活可致小鼠免疫球蛋白缺陷，尚無資料表明也引起人類疾病。
(3)第18對染色體缺失可發生CVID。
2.B細胞缺陷。
3.T細胞缺陷 許多CVID的發病與T細胞功能缺陷密切相關，包括T細胞對B細胞的輔助不足或對B細胞的直接抑制。25%～30%的病例CD8+T細胞增多或CD4+T細胞減少，CD4/CD8 T細胞比值下降。超過1/3的患者血清IL-4、IL-6、neopterin和可溶性CD8分子升高，IL-10水平可能下降。大約40%的患者T細胞表達CD40配體(CD40L，gp39)明顯下調，可能與其發病機制有關。
(二)發病機制
1.發病機制 引起低Ig血癥的機制尚不完全清楚，多數學者認為該病為一組病因不同的臨床綜合征，有以下幾種可能：
(1)Th功能缺陷：多數CVID患者外周血B細胞數量和功能均無異常，但Th數量和功能低下，不能向B細胞提供輔助信息，以致B細胞終期分化受阻。這些患者的Th分泌的IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ、B細胞生長因子(BCGF)和B細胞分化因子(BCDF)均明顯不足。個別患者CD40L表達障礙。
(2)B細胞功能缺陷：B細胞數量下降、增殖反應低下，不能分化為產生Ig的漿細胞。少數病例可有漿細胞，但也缺乏合成分泌Ig的能力。T細胞數量和功能正常。B細胞存在的內在缺陷使其完全不能分泌免疫球蛋白或僅能分泌IgM，不能向IgG轉換。導致B細胞功能障礙的確切機制尚不清楚。
(3)Ts功能亢進：少數患者的Ts功能亢進，抑制B細胞分化過程。
(4)抗B細胞自身抗體：極少數患者血清存在抗自身B細胞的抗體，可能是抑制B細胞分化功能的原因。
該病的遺傳基礎尚不清楚，大多數為散發病例，但家族成員中常有IgA和(或)IgG亞類缺陷病以及自身免疫性疾病患者。CVID患者常具有HLA-DR3、HLA-B8和complotype SCOI抗原，而家族成員則常具有HLA-DR1、HLA-Bω65、complotype SC2，HLA-DR7、HLA-Bω67、complotype SC61以及HLA-DR7、HLA-B44和complotype FC31半合子。
CVID患者的Ig的糖成分不能結合到Ig分子上。有的患者是T淋巴細胞抑制了Ig的合成。血清Ig缺陷的程度不如X-連鎖低丙種球蛋白血癥顯著。血循環中B淋巴細胞數量正常或減低。周圍淋巴組織可有濾泡結構破壞，網狀細胞和皮質濾泡增生。
2.病理改變 CVID的病理改變可分為兩種類型：
(1)淋巴組織增生型：多見于以T細胞缺陷為主者。
(2)淋巴組織發育不良：多見于以B細胞缺陷為主者。
在接受抗原刺激后，該兩型均缺乏漿細胞增生。有人認為這兩種類型也可能是同一疾病的不同階段表現。消化道受累者的小腸絨毛萎縮和扁平。
小兒普通易變型免疫缺陷的癥狀
呈多樣性，男女均可患病，發病年齡可在幼兒期，但更常發于學齡期，甚或成人期。
1.感染 常見反復細菌性感染，如急、慢性鼻竇炎、中耳炎、咽炎、氣管炎和肺炎，可導致支氣管擴張。病原菌為嗜血流感桿菌、鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等。其他病原體如支原體、念珠菌、卡氏肺囊蟲、單純皰疹和帶狀皰疹病毒也可感染CVID患者。約10%的患者合并中樞神經系統感染，如慢性化膿性腦膜炎和病毒性腦炎等。感染嚴重程度不及XLA，常呈慢性發病。病程持續日久，可造成病變組織的器質性損害。部分病例可形成非干酪性肉芽腫，受累部位為肺、肝、脾和皮膚。
2.消化道癥狀 包括慢性吸收不良綜合征、脂肪瀉、葉酸和維生素B12缺乏、乳糖不耐受癥、雙糖酶缺乏癥、蛋白質丟失性腸病等。腸梨形鞭毛蟲感染是引起腸道癥狀的一個重要病因。結節性淋巴組織增生見于部分病例，內鏡檢查發現小腸固有層多發性淋巴濾泡和生發中心，消化道造影顯示腸黏膜粗糙，凹凸不平或息肉樣影像。腸黏膜活檢顯示黏膜固有層漿細胞明顯減少，甚至缺如。
3.少數患者可出現淋巴結和脾腫大，此可與XLA相鑒別 腹部腫大的淋巴結有時可被誤診為淋巴瘤。
4.自身免疫性疾病和腫瘤 CVID易并發多種自身免疫性疾病，并發惡性腫瘤的幾率也較高，發生率為8.5%～10%。包括白血病、淋巴網狀組織腫瘤、胃癌和結腸癌等。
小兒普通易變型免疫缺陷的診斷
小兒普通易變型免疫缺陷的檢查化驗
1.免疫球蛋白和抗體反應 血清免疫球蛋白含量普遍降低，但一般不會低至XLA的水平。絕大多數CVID患者血清IgG含量不超過300mg/dl，個別病例可達到500mg/dl，血清IgM和IgA水平也甚低。對各種抗原刺激缺乏免疫應答，血清同族血凝素效價低下。噬菌體Φx174抗體反應顯示可產生少量中和抗體，抗體類別僅限于IgM，很少向IgG轉換。 2.B細胞計數 多數CVID患者外周血B細胞數大致正常，少數病例B細胞減少。B細胞表面標記正常。外周血B細胞呈未成熟狀態。
3.T細胞計數和功能 外周血T細胞數大致正常，1/3的病例T細胞亞群出現異常，表現為CD8 T細胞升高，CD4/CD8 T細胞比值下降(低于1.0)，這些病例多伴有脾、淋巴結腫大和支氣管擴張癥。外周血T細胞經絲裂原(PHA)誘導的增殖反應和分化功能均低下，產生細胞因子的能力不足。
根據病情選擇輔助檢查。胸片可見肺部感染炎癥影，反復感染者可見支氣管擴張;B超可見腫大的淋巴結和脾腫大等等;內窺鏡檢查發現小腸固有層多發性淋巴濾泡和生發中心;消化道造影顯示腸黏膜粗糙，凹凸不平或息肉樣影像。
小兒普通易變型免疫缺陷的鑒別診斷
應排除其他PID，如XLA、高IgM綜合征，SCID以及伴有低免疫球蛋白血癥的SID。嬰幼兒發病者不易與XLA鑒別，CVID血清總Ig一般不低于300mg/dl，外周血B細胞計數接近正常，臨床癥狀也較XLA輕。有時難以與淋巴瘤相鑒別。
小兒普通易變型免疫缺陷的并發癥
反復發生細菌性感染，如反復肺炎可導致支氣管擴張。合并中樞神經系統感染，可形成非干酪性肉芽腫。可至慢性吸收不良綜合征，易并發多種自身免疫性疾病，溶血性貧血、血小板減少性紫癜、惡性貧血、中性粒細胞減少癥、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、皮肌炎、硬皮病、慢性活動性肝炎、多發性神經根炎、克羅恩病和非特異性慢性潰瘍性結腸炎等。可并發惡性腫瘤。
小兒普通易變型免疫缺陷的預防和治療方法
目前病因和發病機制尚不十分清楚，尚無系統的預防措施。
1.孕婦保健 已知一些免疫缺陷病的發生與胚胎期發育不良密切相關。如果孕婦受到放射線照射、接受某些化學藥物的治療或發生病毒感染(特別是風疹病毒感染)等，則可損傷胎兒的免疫系統，特別是在孕早期，可使包括免疫系統在內的多系統受累。故加強孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應避免接受放射線，慎用一些化學藥物，注射風疹疫苗等，盡可能防止病毒感染。還要使孕婦加強營養，及時治療一些慢性病。
2.遺傳咨詢及家族調查 雖然大多數疾病不能確定遺傳方式，但對確定了遺傳方式的疾病進行遺傳咨詢是很有價值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發育危險性;如果一個小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對于抗體或補體缺陷患者的直系家屬應檢查抗體和補體水平以確定家族患病方式。對于某些已能進行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應做定位基因檢測，如果發現有患者，同樣應在他(她)的家庭成員中進行檢查，患者的子女應在出生開始就仔細觀察有無疾病發生。
3.產前診斷 某些免疫缺陷病能進行產前診斷，如培養的羊水細胞酶學檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏癥、核苷磷酸化酶缺乏癥及某些聯合免疫缺陷病;胎兒血細胞免疫學檢測可診斷 CGD、X-聯無丙種球蛋白血癥、嚴重聯合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。本癥發病率相對較高，早期準確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳咨詢(產前診斷甚至宮內治療)非常重要。
小兒普通易變型免疫缺陷的西醫治療
(一)治療
CVID的治療與XLA基本相似，IVID的標準劑量為每月mg/kg。近年開展皮下注射人血丙種球蛋白可用于對IVID有不良反應者，其價格也比IVID便宜。經IVID治療后仍發生呼吸道和胃腸道感染，可用IgG和IgA滴鼻或口服。
胸腺肽(胸腺素)注射或胸腺移植(用于T細胞缺陷為主者)，PEG交聯的阿地白介素(IL-2)治療(用于IL-2產生低下者)、抗T細胞血清或糖皮質激素(用于T細胞分泌的細胞因子抑制B細胞分化者)和異維A酸(13-順式視黃酸)等的療效不盡理想。
由于CVID的分子遺傳學基礎還未明了，因此目前還不能進行基因治療，也無干細胞移植成功的經驗。
適當的抗微生物制劑治療和預防感染甚為重要，使用抗菌藥物時，應每2周更換1次，以防耐藥性的產生。賈第鞭毛蟲感染者，使用甲硝唑(甲硝噠唑)治療可收到良好效果。
(二)預后
CVID的預后較XLA為好。雖有存活到70歲者，但除非早期接受全面合理的治療，大多數患者的預后不良。嚴重細菌性或病毒性感染、自身免疫性疾病和癌癥是導致死亡的原因。男性病例平均死亡年齡為29歲，而女性患者為55歲。超過45歲的女性患者尤易繼發惡性腫瘤。
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