聯合免疫缺陷病
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本病指一組兼有抗體免疫缺陷和細胞免疫缺陷的臨床表現的疾病。又可分為嚴重聯合免疫缺陷病和部分性聯合免疫缺陷病，病情嚴重程度變化較大。
目錄 |
聯合免疫缺陷病的病因
(一)發病原因
聯合免疫缺陷病的病因，有的是先天致畸因素引起的，如骨髓多能造血干細胞發育不全;有的為常染色體或伴性染色體隱性遺傳所致，如SCID、Wiskott-Aldrich綜合征等。這些患者既表現了細胞免疫功能的缺陷，又表現了體液免疫功能缺陷。
1.嚴重聯合免疫缺陷病，有常染色體隱性遺傳性SCID，有ADA缺乏的SCID，X連鎖隱性遺傳性SCID，伴有白細胞減少的SCID等病因。
2.伴有血小板減少及濕疹的免疫缺陷病為X連鎖隱性遺傳，基本缺陷不明。
4.伴免疫球蛋白合成異常的細胞免疫缺陷病，為淋巴細胞及淋巴組織減少，胸膜結構異常，血清中各類免疫蛋白水平不一，有的增加或降低，有的正常。
(二)發病機制
由于先天常染色體隱性遺傳，X連鎖隱性遺傳的基本缺陷，導致病體抗體免疫缺陷和細胞免疫缺陷。并產生相關臨床疾病。病人胸腺小或退化，則循環血液中、淋巴結和脾臟的淋巴細胞明顯減少，脾臟的B細胞區的B細胞減少，或體內的淋巴細胞不顯示T、B細胞標志，對植物血凝素不反應。共濟失調毛細血管擴張癥也是常染色體隱性遺傳病，患者胸腺小，淋巴細胞少，缺乏Hassall小體，皮質和髓質分界不清。淋巴結和脾臟淋巴濾泡發育不全，有Purkinje細胞變性和小腦血管畸形，皮膚表皮乳頭靜脈叢靜脈擴張。
聯合免疫缺陷病的癥狀
1.嚴重聯合免疫缺陷病 臨床上多于出生后3個月內開始感染病毒、真菌、原蟲和細菌，反復發生肺炎、慢性腹瀉、口腔與皮膚念珠菌感染及中耳炎等。病兒生長發育障礙。體檢一般不見淺表淋巴結和扁桃體。胸部X線檢查不見嬰兒胸腺陰影。給患兒輸入含免疫活性淋巴細胞的全血，會發生移植物抗宿主病。
網狀組織發育不全是SCID的最重型。其特點是T、B系統免疫缺陷與嚴重粒細胞缺乏。大多因鏈球菌膿毒血癥而于生后一周內死亡。SCID還可伴發骨發育不全，而導致短肢侏儒，并有毛發早脫、紅皮病和魚鱗癬等損害。
伴腺苷脫氫酶(ADA)缺乏的SCID為常染色體隱性遺傳，臨床表現與普通SCID相似，但骨損害較多，常累及肋軟骨連接處、脊椎、骨盆和肩胛骨。
2.伴有血小板減少及濕疹的免疫缺陷病臨床表上男性發病。出生后即有血小板減少，常以出血為首發癥狀。血小板顯著減少，可低至(10～30)×109/L。6個月后發生感染者多見，且隨年齡而加重。病原體為嗜血性流感桿菌、肺炎球菌、白色念珠菌、卡氏肺孢子蟲、皰疹病毒等。濕疹常在1歲左右發生，此外，常伴發過敏性疾病，如哮喘及蕁麻疹。常發生自身免疫疾病，如幼年型類風濕關節炎、血管炎以及溶血性貧血。10歲以上兒童還可發生惡性疾病，如淋巴瘤和急性淋巴細胞性白血病。
3.共濟失調毛細血管擴張癥臨床上在9～12個月時出現共濟失調，也可遲至4～6歲才出現。毛細血管擴張癥通常在3～6歲時出現，也可早在2歲或遲至8～9歲出現，病程呈進行性，隨年齡的增長，神經系統癥狀和免疫缺陷也隨之加劇。兒童期可出現鼻竇和呼吸道反復感染。青春發育期很少出現第二性征，大多數患者有智力發育障礙。有的患者可發生抗胰島素的糖尿病。常并發淋巴網狀系統惡性腫瘤和其他腫瘤。
4.伴免疫球蛋白合成異常的細胞免疫缺陷病，又稱Nezelof綜合征。臨床上多在嬰兒晚期或幼兒期出現癥狀，主要有反復感染，可發生卡氏肺孢子蟲病、風疹病毒、巨細胞病毒感染。可有淋巴腫大，慢性肺部真菌感染及惡性腫瘤。
1.嚴重聯合免疫缺陷病，依據臨床表現如反復感染和實驗室輔助檢查可以作出診斷。
2.伴有血小板減少及濕疹的免疫缺陷病，依據臨床表現及實驗室檢查，如血小板減少、濕疹、易感染三聯征、IgM降低，IgE、IgA升高，不同程度的細胞免疫功能異常等。
3.共濟失調毛細血管擴張癥(ataxia-telangiectasia) 根據臨床表現和免疫學檢查可確診。
4.伴免疫球蛋白合成異常的細胞免疫缺陷病，又稱Nezelof綜合征。診斷主要依據下列特征：
(1)易發生各種感染。
(2)T細胞功能降低或缺如。
(3)不同程度的抗體缺陷。
聯合免疫缺陷病的診斷
聯合免疫缺陷病的檢查化驗
1.嚴重聯合免疫缺陷病輔助檢查 體液與細胞免疫功能均明顯異常。通常：IgG、IgA與IgM很低，但少數病人可能有1～2項Ig正常。部分病例血液和淋巴組織B細胞減少，而有些病例則可能基本正常。細胞免疫試驗均異常，外周血T細胞數明顯減少。T細胞功能試驗亦明顯異常。
2.伴有血小板減少及濕疹的免疫缺陷病，體液與細胞免疫均有異常。IgM降低，IgA及IgE升高，IgG正常或輕度降低。細胞免疫檢查可有不同的異常。皮膚試驗無反應，體外T細胞對PHA和刀豆素反應存在，但對特異抗原如破傷風類毒素和混合反應異種細胞反應極差。T殺傷細胞和單核細胞功能也有變化。血小板減少，中性粒細胞減少，嗜酸細胞增多。可有貧血。
3.共濟失調毛細血管擴張癥，T、B細胞免疫功能有不同程度異常。可有淋巴細胞減少。T細胞計數降低或正常。對PHA或ConA的淋巴細胞轉化試驗低反應或正常。遲發性變態反應皮膚試驗陰性。40%患者血清缺乏IgA，也有IgG4、IgG2和IgA2缺乏或IgE減少者。B細胞計數和NK細胞活性正常。腦電圖、肌電圖異常。血清甲胎蛋白增高，肝功能異常，血清中可檢出自身抗體。
4.伴免疫球蛋白合成異常的細胞免疫缺陷病，淋巴細胞減少或正常，T細胞減少，T細胞功能有不同程度的缺陷，淋巴細胞對PHA和特異性抗原的反應降低或缺如，對異體淋巴細胞反應正常或降低，遲發性皮膚反應陰性。體液免疫也有不同程度缺陷，血清Ig正常、升高或降低。一些病例有中性粒細胞減少，嗜酸細胞增多。胸腺小，周圍淋巴組織發育不良。
聯合免疫缺陷病的鑒別診斷
本病須與共濟失調毛細血管擴張癥(通常3～4歲發病)、Wiskott-Aldrich綜合征(出生后即有血小板減少)、嚴重聯合免疫缺陷病(體液和細胞免疫完全缺損)、Di George綜合征與慢性黏膜皮膚念珠菌病(有正常抗體反應)鑒別。共濟失調毛細血管擴張癥，需與選擇性IgA缺乏鑒別。
聯合免疫缺陷病的并發癥
1.嚴重聯合免疫缺陷病可并發短肢侏儒，并有毛發早脫、紅皮病和魚鱗癬等損害。
2.伴有血小板減少及濕疹的免疫缺陷病可并發濕疹，此外，常伴發過敏性疾病，如哮喘及蕁麻疹。常發生自身免疫疾病，如幼年型類風濕關節炎、血管炎以及溶血性貧血。10歲以上兒童還可發生惡性疾病，如淋巴瘤和急性淋巴細胞性白血病。
3.共濟失調毛細血管擴張癥，有的患者可并發抗胰島素的糖尿病。常并發淋巴網狀系統惡性腫瘤和其他腫瘤。
4.伴免疫球蛋白合成異常的細胞免疫缺陷病，可并發卡氏肺孢子蟲病、風疹病毒、巨細胞病毒感染。可有淋巴腫大，慢性肺部真菌感染及惡性腫瘤。
聯合免疫缺陷病的預防和治療方法
(1)病史調查：了解患兒在出生前其母在妊娠期間有無風疹感染、巨細胞病毒感染等，是否服過可能致畸的藥物。
(2)發病年齡：患兒最早出現感染癥狀的時間，感染次數，如腹瀉、皮膚上的膿性斑點等;發育緩慢的時間，嬰兒出生后6個月的前后比較。
(3)家族史：免疫缺陷病兒如沒有致畸因素，常伴有家族病史。有的是伴性染色體遺傳，若其母系中有此病患者，則對診斷有助。有的是常染色體隱性遺傳。
(4)體格檢查：體格檢查及X線檢查可對既往感染和支氣管擴張及其后遺癥取得證明。免疫缺陷病患兒共同表現發育不良。連續記錄的身高、體重曲線，可能越來越接近、直至低于正常范圍的下限。觸摸不到淋巴結或扁桃體小于正常。有些細胞免疫缺陷綜合征和抗體缺陷綜合征患兒，可發生淋巴結病;共濟失調性毛細血管擴張癥患者，有毛細血管擴張和共濟失調表現。聯合免疫缺陷癥者，可能呈現短肢侏儒癥。Chédiak-Higashi綜合征患者有眼及皮膚白化癥。
選擇性抗體缺陷綜合征常見的感染是化膿癥和呼吸道感染。其病原多為葡萄球菌、鏈球菌、流感桿菌等。細胞免疫缺陷者易患真菌感染，如念珠菌感染。病毒感染者預后不良，如麻疹、肺炎等。
(5)實驗室檢查：①血細胞計數：免疫缺陷病患者，白細胞總數可能減少。中性粒細胞與淋巴細胞比例有異常變化。正常人的淋巴細胞為1.5～3.0×109/L，小兒可能偏高一些。經淋巴細胞分離液分離的單個核細胞，用E玫瑰花結反應和EAC玫瑰花結反應鑒別T、B細胞比例。或用熒光素標記抗體法進行OKT試驗，檢測T3陽性細胞，確定T細胞比例。同時，用熒光素標記抗體法檢測T4和T8表面抗原的T細胞，以確定TH和TS的比值。正常人的TH與TS之比為1.2∶1～1.4∶1。②免疫球蛋白檢測及免疫試驗：取患者血清作免疫球蛋白的測定，主要測定IgG及其亞類含量，IgA和IgM含量，并收集唾液檢測SIgA含量。正常人的IgG亞類分γ1、γ2、γ3和γ4，總量為600～1600mg/100ml，平均為1240mg/100ml;血清IgA含量為200～500mg/100ml，平均為280mg/100ml;IgM含量為60～200mg/100ml，平均為120mg/100ml。免疫試驗是檢測患者抗體功能的。用患兒血清測量鏈球菌溶血素效價(抗“O”試驗)，因為嬰兒出生后絕大多數都能受到乙型鏈球菌感染。也可以用破傷風類毒素(或噬細體?Xl74)給患兒接種，3周后檢查抗毒素(或?X174抗體)產生情況，以確定Ig效應。特別是當血清Ig含量和種類無大的異常變化時，更應進一步證明抗體的特異性效應。③細胞免疫試驗：除前述的淋巴細胞數T和B的比例、TH和TS比例檢查外，還需進行以下功能檢查：T細胞轉化試驗、白細胞趨化試驗、吞噬細胞的吞噬和殺菌功能試驗、B細胞轉化試驗、各種細胞毒試驗等。細胞免疫功能體內測定法是直接反映免疫細胞的功能試驗。可采用遲發型皮膚超敏試驗，如患兒接種過卡介苗后可用結核菌素(OT)試驗，或毛癬菌素、念珠菌素皮膚試驗。也可以用二硝基氯苯(或二硝基氟苯)涂布前臂法，使受試者致敏，2～3周后再檢查其皮膚過敏反應。植物血凝素的皮內試驗，也可以檢查其細胞免疫功能。④血清中補體檢測：首先檢測血清總補體活性。用致敏綿羊紅細胞，加受試者不同量的新鮮血清，測定出溶血曲線。再按公式計算出受試者血清總補體活性。
此外，還可以檢測各補體成分C1～C9的存在與否，主要是測定C3和C1q。
2.一級預防措施
(1)預防遺傳性免疫缺陷：免疫缺陷的遺傳因素占很大比重，尤其以嚴重者為最。因此，對有免疫缺陷傾向者，如反復罹患多發性化膿癥者，無明顯傳染因子的腹瀉者，經常使用抗生素抗感染者等，在婚前應作免疫學檢查。提請免疫實驗室進行免疫細胞、血清免疫因子及有關的細胞因子檢測，以及體外、體內免疫功能檢查。同時，要作遺傳查詢，包括男女雙方的個人既往史、家族史、畸形體等。對有腭裂、唇裂者可進一步檢查胸腺和胸腺功能;皮膚白化者要檢查其與Wiskott-Aldrich綜合征的關系。
(2)預防致畸性的嬰兒免疫缺陷：為避免胎兒致畸引起的免疫缺陷，除查詢胎兒父母的個人既往史、家族史、畸形體等外，還要避免母親在孕期受風疹病毒、巨細胞病毒等感染，防止服用有致畸傾向的藥物，防止有害射線，如γ射線、X射線輻照等等。產前檢查中，要注意胎兒有否畸形，畸形兒可以中斷妊娠。
(3)預防繼發性免疫缺陷：加強體育鍛煉，保持身心健康。防止過度疲勞和營養不良。積極治療可能導致免疫缺陷的傳染性疾病，正確使用治療藥物、免疫抑制劑或免疫調節劑;必要時補充缺失的免疫因子，保證免疫功能正常。
3.免疫缺陷病的二級預防措施 當懷疑為免疫缺陷疾患時，應盡早做出診斷，提請免疫實驗室做檢查。如果是嬰兒要做好罹患感染和身體發育的記錄，防止在6個月后的重癥感染。
(1)抗感染：抗感染性治療及防感染的清潔環境隔離，減少人際接觸。
(2)輸注非特異性免疫因子：嬰兒可輸注母血和正常人血漿。對嚴重細胞免疫缺陷者，不可輸入全血，以防止移植物抗宿主病(GVHD)的發生。
(3)特異性免疫因子的補充：免疫球蛋白的補充，對體液免疫缺陷者抗感染是有效的。免疫球蛋白的輸注，一般以每周50mg/kg體重為宜。也可以2周輸注一次，劑量加倍即可。
(4)骨髓移植或胎肝細胞移植：這種方法對嚴重聯合免疫缺陷病患者預防感染曾獲得成功。其成功的關鍵是組織相容性配型要準確，否則，發生GVHD，預后不良。
(5)胎胸腺移植：對Di George綜合征患者移植4～6個月的胎兒胸腺，可使患兒在1～3周內，細胞免疫功能部分轉為正常或改善。這種移植仍存在著GVHD的危險。
(6)其他療法：用胸腺肽(素)治療某些細胞免疫功能缺陷者，有過成功的報道，它能使患兒淋巴細胞在體外試驗中，許多項目得到改善，其血清免疫球蛋白濃度也增高。轉移因子治療Wiskott-Aldrich綜合征或慢性黏膜、皮膚念珠菌病，半數受者臨床上有進步，實驗室檢查有明顯的改善。白細胞介素2(IL-2)，具有很強的免疫增強作用，多種免疫缺陷病IL-2水平降低，有人試用外源性IL-2治療SCID取得了一定的效果。Pahwa等(1989)用IL-2治療31例于6個月時被診斷為SCID的女嬰，結果使患嬰的T細胞免疫功能明顯增強，臨床癥狀顯著改善。對嚴重聯合免疫缺陷病，美國已有兩例基因治療成功的報道。這項復雜的療法如果能使子代遺傳基因正常，將是最好的預防方法。
聯合免疫缺陷病的西醫治療
(一)治療
1.嚴重聯合免疫缺陷病的治療 為了防止移植物抗宿主病發生，應將擬輸的全血或血制品用射線照射，以滅活免疫活性細胞，或采用冰凍過的紅細胞。
用骨髓移植進行免疫重建是治療本病最有效的辦法。此外，也可移植胎肝或胎兒胸腺，但療效有限。
對ADA缺乏型SCID，進行酶補充療法：輸入經照射的冰凍壓縮紅細胞15ml/kg，每2～4周1次，可獲改善。另外，每周肌內注射一次大劑量聚乙烯乙二醇治療ADA(PEG-ADA)也有較好的效果。其他治療為防治感染及對癥支持療法。
2.伴有血小板減少及濕疹的免疫缺陷病的治療 配型骨髓移植效果最好，可完全糾正血小板及免疫學異常。可予輸血或輸血小板，血小板減少可行脾切除術。控制感染，對癥支持療法。
3.共濟失調毛細血管擴張癥的治療 除抗感染和物理治療外，尚無特效療法。
4.伴免疫球蛋白合成異常的細胞免疫缺陷病，又稱Nezelof綜合征的治療 無特殊治療，主要為防治感染和對癥處理。
(二)預后
1.嚴重聯合免疫缺陷病預后不良，如無有效的治療，如骨髓移植、酶替代治療或予以嚴格無菌隔離，一般均在2歲前死亡。
2.伴有血小板減少及濕疹的免疫缺陷病，預后不良，多因出血、感染及惡性病死亡。
3.共濟失調毛細血管擴張癥(ataxia-telangiectasia)，本病呈進行性發展，患者往往死于嚴重感染或淋巴系、上皮細胞惡性腫瘤。
4.伴免疫球蛋白合成異常的細胞免疫缺陷病視病情而定，文獻有生存至18歲的報道。
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