溶血尿毒綜合征
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溶血尿毒綜合征(hemolytic uremic syndromeHUS)是一種累及多系統(tǒng)、以微血管病性溶血、急性腎功能衰竭和血小板減少為主要特征的臨床綜合征，是小兒急性腎功能衰竭常見的病因之一。1/3以上的HUS患兒可有神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)。由于HUS與血栓性血小板減少性紫癜在病因、發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)方面均有共同之處，越來越多的學(xué)者認(rèn)為兩者是同一疾病不同階段的臨床表現(xiàn)，可統(tǒng)稱之為HUS/TTP或血栓性微血管病。隨著診療技術(shù)的日趨完善HUS的預(yù)后已有所改觀。
目錄 |
病因?qū)W
本病分為原發(fā)性，繼發(fā)性及反復(fù)發(fā)作性三大類。
1.原發(fā)性者 無明確病因。
2.繼發(fā)性者 可分為以下幾種：
(1)感染：目前比較明確的是產(chǎn)生螺旋細(xì)胞毒素（verocytotoxin）的大腸桿菌O157:H7、O26O111O113O145，志賀痢疾桿菌Ⅰ型也可產(chǎn)生此種毒素，肺炎雙球菌產(chǎn)生的神經(jīng)近氨基酶，均可導(dǎo)致腎小球及血管內(nèi)皮損傷。其他尚見于傷寒、空腸彎曲菌、耶辛那菌、假結(jié)核菌屬、假單胸菌屬、類桿菌的感染及一些病毒感染如粘液病毒柯薩奇病毒、埃可病毒、流感病毒、EB病毒及立克次體的感染。
(2)繼發(fā)于某些免疫缺陷病如無丙種球蛋白血癥及先天性胸腺發(fā)育不全等。
(3)家族遺傳性：本病為常染色體隱性或顯性遺傳，發(fā)生于同一家族或同胞兄弟中，國內(nèi)曾有同胞經(jīng)組弟三人發(fā)病的報(bào)道。
3.反復(fù)發(fā)作性 主要見于有遺傳傾向、移植后患兒，也可見散發(fā)病例?！ ?/p>
發(fā)病機(jī)理
近年來的研究表明，本病發(fā)病主要是由于各種原因所造成的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，其中尤以大腸桿菌及志賀痢疾桿菌Ⅰ型所產(chǎn)生的螺旋細(xì)胞毒素引起的內(nèi)皮細(xì)胞損害為典型，其他如病毒及細(xì)菌產(chǎn)生的神經(jīng)氨基酶、循環(huán)抗體以及藥物等均可引起內(nèi)皮損傷。人類血管內(nèi)皮細(xì)胞有接受螺旋細(xì)胞毒素的糖脂質(zhì)受體（GB3），能以高親和力與毒素結(jié)合，霉素可抑制真核細(xì)胞合成蛋白，而致細(xì)胞死亡。腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷及死亡可造成內(nèi)皮細(xì)胞與腎小球基底膜分離形成內(nèi)皮下間隙并激發(fā)局部血管內(nèi)凝血、纖維素血素沉積，從而減少濾過面積并改變濾過膜的通透性，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率下降及急性腎功能衰竭。
內(nèi)皮細(xì)胞損傷，膠原暴露可激活血小板粘附及凝聚，紅細(xì)胞通過沉積的纖維素時(shí)可使之機(jī)械變形進(jìn)而發(fā)生溶解。另一方面，存在于血小板及內(nèi)皮細(xì)胞中的一種我聚糖蛋白von Willebrand因子（VWF）在細(xì)胞損傷后釋放也可加速血小板的粘附及凝聚。血管內(nèi)皮損傷尚可使抗血小板凝聚的前列環(huán)素（PGI2）合成減少，而血小板凝后釋放出的促血小板凝聚的血栓素A2（TXA2）與PGI2作用相反，還可使血管收縮，這些因素均促進(jìn)血栓形成，如此造成溶血性貧血及血小板減少。
嗜中性粒細(xì)胞浸潤所釋放的彈性蛋白酶及其他蛋白水解酶可增加內(nèi)皮細(xì)胞及腎小球基底膜的損傷，并促使VWF裂解、抑制PGI2生長，促進(jìn)血栓形成。此外，患本病時(shí)由于微生物的脂蛋白多糖及單核細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素Ⅰ及腫瘤壞死因子的存在，可加重細(xì)胞毒素的作用，增加對內(nèi)皮細(xì)胞的損害，促進(jìn)血凝?！ ?/p>
病理改變
主要病變在腎臟；近年來有報(bào)道在大腦、腎上腺、肝、脾、心肌及腸曾見到血栓形成及纖維素壞死。
光鏡下可見腎小球毛細(xì)血管壁增厚、管腔狹窄、血栓及充血。用希夫過碘酸（PAS）及過碘酸六亞甲基四胺銀（PASM）染色可見纖維素樣基質(zhì)樣物質(zhì)增生或輕重不同的緊小球基底膜（GBM）分裂，系膜增生及偶有新月體形成。急性期小動(dòng)脈的損傷可表現(xiàn)為血栓形成及纖維素樣壞死。隨著治愈可見內(nèi)膜纖維增生閉塞、中層纖維化，與高血壓血管病變相似。可有輕至重度小管間質(zhì)病變。
免疫熒光鏡檢查可見沒腎小球毛細(xì)血管內(nèi)及血管壁有纖維蛋白原、凝血Ⅷ因子及血小板膜抗原沉積。也可見IgM及C3沉積。
電鏡下典型的是內(nèi)皮細(xì)胞增生、腫脹及內(nèi)皮細(xì)胞與GBM之間形成內(nèi)皮下間隙，其中有纖維素樣物質(zhì)及脂質(zhì)、上皮細(xì)胞足突融合。毛細(xì)血管壁增厚、管腔狹窄，管腔內(nèi)可見到紅細(xì)胞碎片或皺縮的紅細(xì)胞。由于內(nèi)皮細(xì)胞形成基底膜或偶有系膜插入而致GBM分裂。
上述變化可為局灶性，在較嚴(yán)重的病例可見廣泛的腎小球及血管血栓形成伴雙側(cè)皮質(zhì)壞死。這些病變也可見于成人的HUS及血栓性血小板減少性紫癜（TTP）。故不少學(xué)者認(rèn)為HUS與TTP是同一疾病不同的表現(xiàn)。后者發(fā)開門見山年齡大、預(yù)后差。
臨床表現(xiàn)
本病主要見于嬰幼兒，南美及南非，平均年齡＜18月，北美洲＜3歲。印度約60%＜2歲。國內(nèi)報(bào)道1組38例，19例為7～13歲。性別以男性為主，與國外無明顯差異。
前驅(qū)癥狀多是胃腸炎，表現(xiàn)為腹痛、嘔吐及腹瀉，可為血性腹瀉，極似潰瘍性結(jié)腸炎，了有報(bào)道似急腹癥者。少數(shù)前驅(qū)癥狀為呼吸道感染癥狀，約占10%～15%。前驅(qū)期約持續(xù)3～16天（平均7天）。無胃腸炎前驅(qū)癥狀者死亡率明顯較高。
前驅(qū)期后經(jīng)過數(shù)日或數(shù)周間歇期，隨即急性起病，數(shù)小時(shí)內(nèi)即有嚴(yán)重表現(xiàn)包括溶血性貧血、急性腎功能衰竭及出血傾向等。最常見的主訴是黑便、嘔血、無尿、少尿或血尿?；純荷n白、虛弱。高血壓占30%～60%，近25%病人有充血性心力衰竭及水腫，30%～50%病人肝脾腫大，約1/3病人有皮膚瘀斑及皮下血腫，15%～30%小兒有黃疸。
有些癥狀因地區(qū)而異，如在印度本病常合并于痢疾后起閏。60%有發(fā)熱。在阿根廷及澳大利亞則中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較常見占28%～52%，表現(xiàn)為嗜睡、性格異常、抽搐、昏迷、偏癱、共濟(jì)失調(diào)等。
主要決定預(yù)后的是腎臟損害的程度。86%～100%有少尿，30%病人無尿（持續(xù)4天～數(shù)周）。某些嬰兒病例僅有一過性少尿及尿異常。大多數(shù)病人腎功能可完全恢復(fù)。有的發(fā)生慢性腎功能不全及高血壓。本病患兒可有復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)者預(yù)后差。
并發(fā)癥
急期可出現(xiàn)各種急性腎功能衰竭的并發(fā)癥如充血性心力衰竭、肺水腫、高血壓腦病、高鉀血癥、代謝性酸中毒等。慢性期可出現(xiàn)慢性腎功能不全、神經(jīng)系統(tǒng)損害后遺癥如智力低下、肢代癱瘓、精神行為異常以及癲癇發(fā)作等?！ ?/p>
輔助檢查
1.血液學(xué)改變 由于急性溶血，血紅蛋白下降明顯，可降至30～50g/L，網(wǎng)絡(luò)紅細(xì)胞明顯增高，血清膽紅素增高。周圍血象有特征性的是紅細(xì)胞形態(tài)異常，表現(xiàn)為大小不等、嗜多染、三角形、芒刺狀及紅細(xì)胞碎片等。白細(xì)胞升高可見于85%的病人。90%病例病初即有血小板減少，平均值為75×109/L，大多在2周內(nèi)恢復(fù)正常。
2.凝血因子檢查其結(jié)果與病期關(guān)系密切。早期可有凝血酶原時(shí)間延長、纖維蛋白原降低、纖維蛋白降解產(chǎn)物增高及凝血Ⅱ、Ⅷ、Ⅸ及Ⅹ因子減少，但數(shù)天后即恢復(fù)正常。
3.尿常規(guī) 可見不同程度的血尿、紅細(xì)胞碎片，10%有肉眼血尿，嚴(yán)重溶血者可有血紅蛋白尿。此外，尚有程度不等的蛋白尿、白細(xì)胞及管型。腎功能檢查可見不同程度的代謝性酸中毒、高鉀血癥及氮質(zhì)血癥?！ ?
診斷
根據(jù)先驅(qū)癥狀及突然出現(xiàn)的溶血性貧血、血小板減少及急性腎功能衰竭三大特征不難作出診斷，但應(yīng)與其他原因引起的急性腎功能衰竭、腎小球腎炎、血小板減少及溶血性貧血等鑒別?！ ?/p>
治療措施
本病無特殊治療。主要是早期診斷，早期治療水及電解質(zhì)紊亂，及早控制高血壓，盡早進(jìn)行腹膜透折及血液透析。
1.急性腎功能衰竭的治療：與一般急性腎功能衰竭治療相似（詳見急性腎功能衰竭節(jié)）。應(yīng)強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格控制入量，積極治療高血壓，適當(dāng)給靜脈高營養(yǎng)。
2.透析的適應(yīng)證：①24小時(shí)無尿；②BUN迅速升高；③嚴(yán)重水負(fù)荷過重如充血性心力衰竭及容量性高血壓而對速尿無反應(yīng)者；④電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂對非透析療法無反應(yīng)者，如血鉀＞6mmol/L。
3.貧血的糾正：應(yīng)盡可能少輸血及輸少量血如血紅蛋白在50g/L以下，可輸洗過三次的新鮮紅細(xì)胞，2.5～5ml/(kg.次)，在2～4小時(shí)內(nèi)緩慢輸入。由于血小板減少引起的出血可輸入血小板。
4.抗凝治療：現(xiàn)尚無統(tǒng)一的有效療法。
(1)肝素治療：臨床上有爭議。因本病基本病理變化是局部血管內(nèi)凝血，理論上有效，但應(yīng)早期給予并注意本病的出血傾向，宜在嚴(yán)密觀察下進(jìn)行（詳見腎靜脈血栓形成節(jié)）。
(2)抗血小板凝聚藥：阿斯匹林和潘生丁可縮短血小板減少的時(shí)間。但因阿期匹林是前列腺環(huán)氧化酶抑制劑，可同時(shí)抑制前列環(huán)素（PGI2）及血栓素A2（TXA2）的生成，炎防止對PGI2的抑制，用量應(yīng)小，1～3mg/(kg.d)。潘生丁量宜大5～10mg/(kg.d)。
(3)提高血中抗血小板凝聚劑PGI2水平：有報(bào)道用PGI2靜脈持續(xù)輸入，30～50ng/（kg.min )，輸新鮮凍血漿（恢復(fù)PGI2活性）或血漿置換療法（補(bǔ)充刺激PGI2生成）所需血漿因子或除去血漿中抑制PGI2的物質(zhì)），初步觀察可升高血小板，并有利尿及改善腎功能的作用，尚應(yīng)進(jìn)一步研究。
(4)其他療法：腎上腺皮質(zhì)激素因其有促凝血作用，現(xiàn)已不用。此外，應(yīng)注意在因肺炎雙球菌引起的HUC，輸血漿是禁忌的。靜脈輸入γ-球蛋白治療亦無法。
預(yù)后
主要決定于腎受累的輕征，個(gè)別因神經(jīng)系統(tǒng)損害導(dǎo)致死亡，無前驅(qū)病者、復(fù)發(fā)者及有家族傾向者，預(yù)后差。50年代病死率曾高達(dá)40%～50%，由于改進(jìn)了對急性腎功能衰竭的治療，近年來病死率已下降至15%左右，有的報(bào)道低至4.5%
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