阿德福韋酯
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目前臨床應用的阿德福韋酯是阿德福韋的前體，在體內水解為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋酯是5’-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環(huán)類似物。隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗表明，在HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA 復制[70], 應用1、2、3年時的HBV DNA轉陰率 (＜1000 拷貝/ml) 分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學轉換率分別為12%、29% 和43%；其耐藥發(fā)生率分別為0%、1.6%和3.1% [71]；治療HBeAg 陰性者1、2、3年的耐藥發(fā)生率分別為0%、3.0%和5.9%~11% [72- 74] 。本藥對拉米夫定耐藥變異的代償期和失代償期肝硬化患者均有效[75, 76]。在較大劑量時有一定腎毒性，主要表現為血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日 mg 劑量對腎功能影響較小[77]，每日 mg ，治療48~96 周，約有2%~3% 患者血清肌酐較基線值上升＞0.5mg /dl (44.2 μmol/L) 。因此，對應用阿德福韋酯治療者，應定期監(jiān)測血清肌酐和血磷。
阿德福韋酯已獲我國SFDA 批準用于治療慢性乙型肝炎，其適應證為肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。本藥尤其適合于需長期用藥或已發(fā)生拉米夫定耐藥者。
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藥品名稱與基本信息
商 品 名：膠囊：名正、愛路韋、欣復諾、阿迪仙 片劑：利福之、億來芬、丁賀、優(yōu)賀丁、阿甘定、久樂、代丁、賀維力
英 文 名：Adefovir Dipivoxil Tablets
漢語拼音：Adefuweizhi Pian
本品主要成份為阿德福韋酯，其化學名為：9-[2 - [雙(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，其結構式為：
分 子 式：C20H32N5O8P
分 子 量：501.47
性狀與藥理毒理
【性狀】
本品為類白色片
藥理作用
作用機制：阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBV DNA多聚酶（逆轉錄酶）；一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數（Ki）是0.1μM，但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。
長期治療是慢性乙肝最大的特點，所以藥物的安全性是每一個抗病毒藥物首先應具備的條件。以名正阿德福韋酯膠囊為代表的阿德福韋能夠廣泛應用于抗病毒治療，也得益于阿德福韋良好的藥物安全性。在抗病毒治療中，阿德福韋極少出現不良反應，對于腎功能不全的患者，建議治療中定期復查尿常規(guī)，監(jiān)測不良反應發(fā)生。
抗病毒活性：在轉染HBV的人肝瘤細胞系中，阿德福韋抑制50%病毒DNA復制的濃度（IC50）為0.2～2.5uM。
耐藥性：對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBV DNA的患者進行了長期耐藥性分析（96～144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關。體外研究發(fā)現rtN236T變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低4～14倍，產生這種變異的6/6名患者的血清HBV DNA發(fā)生反跳。rtA181V變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍，產生這種變異的2/3名患者發(fā)生反跳。與阿德福韋耐藥相關的變異發(fā)生率0～48周為0%（0/629），49～96周為2%（6/293），97～144周為1.8%（3/163），3年的累計發(fā)生率為3.9%。
交叉耐藥性：在HBV DNA多聚酶基因上含對拉米夫定耐藥相關突變（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重組HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。在含拉米夫定耐藥相關變異HBV的患者中，阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位數為4.3 log10拷貝數/毫升。含DNA多聚酶突變（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與乙型肝炎免疫球蛋白耐藥相關）的HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。體外研究顯示，表達與阿德福韋耐藥相關的rtN236T突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而與阿德福韋耐藥相關的rtA181V突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低3倍。
毒理研究
慢性毒性：在動物試驗中，以組織學改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特征的腎小管腎病，是阿德福韋酯的主要劑量限制性毒性反應。在動物試驗中觀察到的腎毒性發(fā)生的暴露量約為推薦的人治療量（10mg/天）下的3～10倍。
遺傳毒性：在體外小鼠淋巴細胞瘤試驗中（有或無代謝活化），阿德福韋酯有致突變作用。在人外周血淋巴細胞試驗中，無代謝活化時，阿德福韋酯能誘導染色體畸變。阿德福韋酯小鼠微核試驗結果為陰性，阿德福韋在有或無代謝活化時Ames試驗結果為陰性。
生殖毒性：當暴露量大約為人治療劑量下暴露量的19倍時，未見對大鼠生育力的影響。大鼠和家兔經口給予阿德福韋酯（暴露量分別約為人治療劑量10mg/天下的23和40倍），未見胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能產生明顯母體毒性的劑量時（相當于人體暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水腫，眼泡凹陷，臍疝和尾巴扭結）的發(fā)生率增加。在靜脈注射劑量相等于人暴露量12倍時未見不良影響。
致癌性：小鼠和大鼠經口給予阿德福韋酯，劑量分別相當于人治療劑量時暴露量的10倍和4倍時，未見致癌作用。
藥代動力學與適應癥
【藥代動力學】
文獻報道：健康志愿者與慢性乙肝病人服用阿德福韋酯的藥代動力學相似。單劑口服阿德福韋酯的生物利用度約為59%，服用0.58-4.00 h（中值=1.75 h）阿德福韋最大血藥濃度(Cmax)為18.4±6.26ng/mL。AUC0-∞為220±70.0 ng?h/ mL。血漿阿德福韋以二房室方式消除，末端消除半衰期為7.48±1.65 h。阿德福韋在濃度范圍為0.1-25ug/mL時體外與人血漿或血清蛋白結合≤4%。靜脈注射1.0或3.0mg/kg/天穩(wěn)態(tài)分布體積分別為392±75和352±9mL/kg。口服給藥后，阿德福韋酯迅速地轉化為阿德福韋。口服阿德福韋酯10mg穩(wěn)態(tài)24 h從尿中回收阿德福韋45%。
健康中國男性受試者空腹口服單劑量10mg阿德福韋酯的研究結果分別為：AUC0-t為（224.75±69.67）ng?h/mL；AUC0-∞為（251.01±75.43）ng?h/mL；Cmax為（21.24±7.87）ng/mL；Tmax為（1.97±0.99）h；T1/2為（9.68±5.01）h。與國外研究結果相近似。
輕度腎損害（肌酐清除率≥50mL/min）對阿德福韋酯的代謝影響不大。中度和重度腎損害病人（肌酐清除率<50mL/min）或腎病末期病人需進行血液透析和調整服藥間隔（見下表）。
計算的肌酐清除率（mL/min） 需進行血液透析
≥50 20-49 10-19 <10
正常劑量即10mg/24h 10mg/48h 10mg/72h 10mg/7天 10mg/7天
中度和重度肝損害對阿德福韋酯的藥代動力學影響不大，不需調整劑量。
食物不影響阿德福韋的藥代動力學。
【適應癥】
本品適用于治療乙型肝炎病毒活動復制和血清氨基酸轉移酶持續(xù)升高的肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。
用法和用量
患者必須在有慢性乙型肝炎治療經驗的醫(yī)生指導下使用本品。
成人（18～65歲）本品的推薦劑量為每日1次，每次mg，飯前或飯后口服均可。
治療的最佳療程尚未確定。勿超過推薦劑量使用。
患者應當定期監(jiān)測乙型肝炎生化指標、病毒學指標和血清標志物，至少每6個月1次。
不良反應
國外臨床研究中常見不良反應為虛弱、頭痛、腹痛、惡心、（胃腸）氣脹、腹瀉和消化不良。國內臨床研究中不良反應為白細胞減少（輕度）、腹瀉（輕度）和脫發(fā)（中度）。臨床研究中發(fā)生1例嚴重不良事件，為服用本品治療29周后的1例急性粒細胞白血病M3型，經研究者判斷與本品無關。
禁忌癥與注意事項
【禁忌癥】
阿德福韋酯禁止用于已證實對本品的任何組分過敏的病人。
【注意事項】
1．病人停止乙肝治療會發(fā)生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韋酯。因此，停止乙肝治療的病人應密切監(jiān)測肝功能，若必要，應重新進行抗乙肝治療。
2．對于腎功能障礙或潛在腎功能障礙風險的病人，使用阿德福韋酯慢性治療會導致腎毒性。這些病人應密切監(jiān)測腎功能并適當調整劑量。
3．使用阿德福韋酯治療前，應對所有病人進行人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體檢查。使用抗乙肝治療藥物，如阿德福韋酯，會對慢性乙肝病人攜帶的未知或未治療的HIV產生作用，也許會出現HIV耐藥。
4．單用核苷類似物或合用其他抗逆轉錄病毒藥物會導致乳酸性酸中毒和嚴重的伴有脂肪變性的肝腫大，包括致命事件。
5．因為對發(fā)育中的人類胚胎的危險性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要采取有效的避孕措施。
孕婦、兒童、老年用藥須知
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
未對孕婦和阿德福韋酯對HBV母嬰傳播的影響進行研究，因此，應對嬰兒進行免疫，阻止嬰兒感染乙肝病毒；目前尚不知道阿德福韋是否會分泌到人的乳汁，哺乳期婦女使用本品應避免授乳。
【兒童用藥】
阿德福韋酯在18歲以下患者中的療效和安全性尚未明確。本品不宜用于兒童和青少年。
【老年患者用藥】
阿德福韋酯在65歲以上老年患者中的療效和安全性尚未明確。
藥物相互作用與藥物過量
【藥物相互作用】
阿德福韋酯在體內快速轉化為阿德福韋。在濃度顯著高于體內觀察到的濃度時（＞4000倍），阿德福韋對任何一種下列常見的人體CYP450酶都無抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韋是否誘導CYP450酶。根據體外實驗的結果和阿德福韋的腎臟消除途徑，阿德福韋作為抑制劑或底物、由CYP450介導與其它藥物發(fā)生相互作用的可能性很小。
阿德福韋通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式經腎臟排泄。10mg阿德福韋酯與其它經腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度。
10mg阿德福韋酯與100mg拉米夫定合用，兩種藥物的藥代動力學特性都不改變。
10mg阿德福韋酯與經腎小管主動分泌的藥物合用時應當慎重，因為兩種藥物競爭同一消除途徑，可能會引起阿德福韋或合用藥物的血清濃度升高。
【藥物過量】
每日服用阿德福韋酯500mg兩周和250mg十二周會引起胃腸道副反應。如果發(fā)生過量服藥，應對毒性反應進行監(jiān)測并進行必要的治療。
如果發(fā)生藥物過量，必須監(jiān)測患者是否有中毒的證據，必要時采取標準的支持療法。
可以通過血液透析清除阿德福韋，阿德福韋經體重校正后的血液透析清除率中位數為104mL/min。尚未進行腹膜透析清除阿德福韋的研究。
規(guī)格與貯藏
【規(guī)格】
10mg
【貯藏】
陰涼處、密封保存。
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