小兒抗磷脂綜合征
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抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)是由抗磷脂抗體(antiphospholid antibody，APL抗體)引起的一組臨床征象，主要表現為血栓形成和血小板減少等。雖然該疾患在成人多見，但兒童也有發(fā)生。兒童表現為反復動脈或者靜脈血栓。
目錄 |
小兒抗磷脂綜合征的病因
(一)發(fā)病原因
病因尚不清楚, 產生可能是在機體遺傳基因易感的基礎上，外界因素作用下的結果。是一種免疫紊亂性疾病。由于在抗磷脂抗體陽性的人群中只有部分出現臨床表現，故APS的發(fā)生還與其它因素有關。
① 有家族聚集傾向，有遺傳基因易感性。
② HLAⅡ類抗原：患者的DR4、DRw53、DR7的出現頻率亦較高，文獻中患者多為SLE，SLE患者如為DR4、DRw53表型時臨床上也往往有本病的表現。
③ 免疫球蛋白基因特點及異常 ：有些研究表明是由于編碼Ig可變區(qū)基因的胚系基因突變引起。
(二)發(fā)病機制
本病確切的發(fā)病機制尚不清楚。
病理基礎為體內凝血機制異常而導致血栓的形成，抗磷脂抗體對血管內皮細胞和血小板功能均有影響。抗磷脂抗體與血管內皮細胞的磷脂結合后，使內皮細胞功能受損，導致前列環(huán)素(prostacyclin)的合成及釋放減少。前列環(huán)素有重要的抗血小板凝集和較強的擴血管作用。抗磷脂抗體與血小板磷脂結合可激活血小板，使其釋放血栓素A2(thromboxane，TXA2)。血栓素A2是一種血管收縮劑和凝集前物質。當APL陽性時，患者的血清中血栓素顯著增高和前列環(huán)素水平降低。由于二者比例失衡，致使血管收縮、血流緩慢，抗血小板凝集功能減弱。
此外，抗磷脂抗體可影響一些內皮細胞蛋白的功能，如抗凝血酶Ⅲ(antithrombinⅢ，ATⅢ)水平降低，及抗磷脂抗體與內皮細胞上的血栓環(huán)素(thrombomodulin)相互作用導致機體呈高凝狀態(tài)。
近年來對β2糖蛋白I(β2GPI)的研究較多，發(fā)現其在抗磷脂抗體介導的血栓形成中有著舉足輕重的作用。β2GPI是一種血漿蛋白，它與帶負電的分子(磷脂等)結合，從而抑制了由磷脂催化的凝血反應。在ELISA檢測中β2GPI明顯增強抗磷脂抗體與心脂結合能力，這可能是抗心脂抗體(APL)直接與β2GPI結合形成磷脂-β2GPI復合物，或者磷脂-β2GPI復合物中的磷脂暴露出了新的抗原決定簇。已發(fā)現，β2GPI免疫的小鼠可產生針對β2GPI和心磷脂的特異性抗體。但抗心磷脂抗體也可由無β2GPI的磷脂結合蛋白誘發(fā)產生。目前許多權威人士認為抗磷脂抗體可能是通過中和β2GPI的抗凝作用而誘發(fā)血栓形成的。
抗心磷脂抗體(aCL)有IgG、IgM和少量的IgA三個血清抗體同型，有抗磷脂酰絲氨酸抗體(aPS)、抗磷脂酰肌醇抗體(aPI)、抗磷脂酸抗體(aPA)和抗磷脂酰甘油抗體(aPG)等幾種。研究表明，IgG型的aCL與血栓形成及習慣性流產密切相關，但IgM型的aCL也可能參與其中，并認為IgM型的aCL與溶血性貧血有一定的關系。
小兒抗磷脂綜合征的癥狀
兒童抗磷脂抗體綜合征以女性更為常見(男女之比約為2∶3)。發(fā)病年齡為8個月至16歲(平均為10歲)。動靜脈發(fā)生血栓之比為1∶0.6，約有14%的患者可同時有動靜脈血栓形成。
1. 血栓形成：抗磷脂綜合征中最突出表現是血栓形成,血栓可以發(fā)生在動脈，也可發(fā)生在靜脈。其臨床表現取決于受累血管的種類、部位和大小。可以表現為單一血管或多個血管受累。
靜脈血栓：其中最常見是反復深靜脈血栓如：下肢深靜脈血栓形成，表現為一條腿水腫和疼痛。此外，腦、腎、視網膜的動靜脈，矢狀竇和海綿竇均可出現血栓。
動脈血栓：雖然血栓可發(fā)生于各個動、靜脈及其分支，但對病人威脅更大的則是動脈血栓。動脈有纖維性血栓形成,引起心肌梗塞,毛細血管和小動脈被纖維性物質阻塞。動脈循環(huán)阻塞后，可出現缺血性壞死，如心肌梗死、腸梗死等。腎小動脈及更小血管阻塞后可導致腎功能衰竭。
由于受累血管部位不同，臨床癥狀可變化很大。在靜脈，深靜脈是血栓形成的最好發(fā)部位，但也可出現在肺血管，下腔靜脈，腎及肝靜脈。中風或者短暫缺血是最常出現的動脈血栓形成的癥狀，但也有發(fā)生心肌，腎上腺，胃腸道梗塞及肢體壞疽的報道。有些可同時或者在短時間內出現多處血栓形成，病情較重甚至危及生命。
1)肝臟受累：肝內外血管的血栓均可導致肝臟的并發(fā)癥，其癥狀取決于受累血管類型(動/靜脈、大小等)、栓塞是急/慢性過程以及肝細胞的反應。腎上腺
2) 肺臟，病理可見肺毛細血管、微血管栓塞。肺血栓、栓塞性肺高壓。
3) 心臟 冠心病，冠狀動脈左前降支最常受累，影響到心肌的血供時可導致急性心肌病和慢性肌病。還見關于合并心瓣膜損傷和心內膜炎的報道。
4) 腎臟 腎臟主要累及器官之一，血栓常發(fā)生于腎動脈、腎內動脈、小動脈、腎小球毛細血管及腎靜脈。臨床表現有程度不等的尿蛋白、輕度至惡性高血壓、皮質壞死、腎衰。少數病人由于抗凝治療而致腎上腺出血，從而致使腎上腺機能減退或Addison's病，可出現意識不清、昏迷、腹痛、嘔吐、低血壓等癥狀。
5) 眼 視網膜血管栓塞可導致視網膜的缺血及壞死，新生血管的形成可導致繼發(fā)性玻璃體出血、視網膜剝離和白內障。
6) 皮膚皮膚網狀青斑，溶血性貧血和由于動脈血栓形成而致肢端壞疽，以及靜脈血栓可致血栓性靜脈炎或肢體慢性潰瘍等。肢端小動脈的栓塞可致指甲下小片狀出血。
7)神經精神癥狀：主要表現為復發(fā)性中風或短暫性腦缺血發(fā)作(transit ischemic attacks)，腦血管意外，包括腦血栓、腦出血、精神行為異常、癲癇、舞蹈病和脊髓病變如截癱等。血栓多發(fā)生于大腦中動脈供血的大腦額葉和頂葉區(qū)域，而頸-椎基底環(huán)很少累及。
2.血小板減少：血小板減少是抗磷脂綜合征表現之一。有時可僅表現為血小板減少，但在多數情況下是其它臨床表現伴發(fā)輕度到中度的血小板減少(100,000 - 150,000/mm3)。有人報道特發(fā)性血小板減少性紫癜的患者中30%抗磷脂抗體陽性，約有50%系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者在整個疾病過程中，可能發(fā)生血小板減少。可能是抗磷脂抗體與血小板膜磷脂結合，激活血小板，使其凝集加速，從而導致血小板減少。
診斷抗磷脂綜合征提出了簡化標準：
1.臨床標準
(1)血管血栓形成。
(2)在任何組織或器官臨床發(fā)作一次或多次動脈、靜脈或小血管血栓形成
(3)血小板減少
2.實驗室標準
(1)抗心磷脂抗體增高。
(2)血中測到中等或高滴度的抗心磷脂抗體IgG或IgM
(3)狼瘡抗凝集抗體。
(4)根據血栓和止血協(xié)會指南：血中測到狼瘡抗凝集抗體
診斷條件
(1)滿足 1 條臨床表現指標加 1 條實驗室指標
(2)APL 陽性二次以上,2次檢測至少相隔6周。
(3)隨訪 5 年以上排除 SLE 或其他自身免疫病.
小兒抗磷脂綜合征的診斷
小兒抗磷脂綜合征的檢查化驗
1.梅毒血清假陽性試驗(BFP-STS)和VDRL試驗：BFP-STS試驗在狼瘡或其他結締組織疾病的陽性率為5%～19%。這兩種試驗的主要抗原成分為心磷脂、磷脂酰膽堿(卵磷脂)和膽固醇的混合物，因此對于血栓形成，這兩種試驗方法的敏感性和特異性均不高。。
2.狼瘡抗凝集物(lupus anticoagulant，LA)： LA是一種IgG或IgM類免疫球蛋白，在體外能干擾并延長各種磷脂依賴的凝血試驗。目前常用的篩選LA的較敏感的方法為白陶土凝集試驗(KCT)。LA不單單發(fā)生于狼瘡，它與血栓形成有關。
1)部分凝血活酶時間延長(APTT)，Russell蛇毒時間或白陶土凝血時間延長;
2)病人血漿加入正常人血漿的糾正試驗(以除外凝血因子缺乏)。
3.抗磷脂抗體：應分別測定IgG、IgM、IgA型。抗磷脂抗體是一組能與多種含有磷脂結構的抗原物質發(fā)生反應的抗體，抗心脂抗體(anticardiolipin antibody，ACL)是其中的一種。ACL與臨床上的一些合并有血栓形成、習慣性流產、血小板減少和神經精神癥狀的疾病有關，而且特異性很強。因此有眾多學者常常將上述臨床表現合并有這類抗體的抗磷脂綜合征，又稱為抗心脂綜合征。
由于各實驗室間結果的差異，有人建議抗心磷脂的水平可按高(80單位)，中(20 - 80單位)，低(10 - 20單位)半定量的方法報告。中度以上的IgG抗心磷脂陽性對APS的診斷最為特異。
4.酶聯免疫吸附(ELISA)：持續(xù)中高滴度的IgG/IgM型aCL與血栓密切相關，IgG型aCL與中晚期流產相關。aCL分為兩類，一類是非2-GP1依賴性抗體，多見于感染性疾病;另外一類是2-GP1依賴性抗體，多見于自身免疫病。
5.常規(guī)做影像學檢查，可選擇B超、超聲心動圖、選擇性血管造影、腦CT等檢查。
小兒抗磷脂綜合征的鑒別診斷
1.須鑒別各類型的抗磷脂綜合征。
原發(fā)性抗磷脂綜合征(PAPS)：PAPS的病因目前尚不明確，可能與遺傳、感染等因素有關。多見于年輕人，男女發(fā)病比率為1：9，女性中位年齡為30歲。單從臨床表現或實驗室檢查很難確診PAPS。一個有中高滴度aCL或LA陽性的患者，并有以下情況應考慮PAPS可能：①無法解釋的動脈或靜脈血栓;②發(fā)生在不常見部位的血栓(如腎或腎上腺);③年輕人發(fā)生的血栓;④反復發(fā)生的血栓;⑤反復發(fā)作的血小板減少;⑥發(fā)生在妊娠中晚期的流產。
繼發(fā)性抗磷脂綜合征(SAPS)：SAPS多見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類風濕關節(jié)炎等自身免疫病。
惡性抗磷脂綜合征(Catastrophic APS)：表現為短期內進行性廣泛血栓形成，造成多器官功能衰竭甚至死亡。
2.靜脈血栓需與V因子Leiden(激活的抵抗蛋白C)、蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ的缺乏，不良纖維蛋白原血癥，纖維蛋白原溶解異常，腎病綜合癥，真性紅細胞增多癥，白塞氏綜合征，陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿所致癥狀鑒別。
3.對動脈閉塞者，應考慮高脂血癥、糖尿病、高血壓、血管炎、鐮狀細胞病、高胱氨酸尿和血栓性閉塞性脈管炎等。
需要注意的是aPL的出現并不一定發(fā)生血栓，約12%的正常人中可以出現IgG或IgM類aCL抗體陽性。梅毒和AIDS、Lyme病、傳染性單核細胞增多癥、結核等疾病分別有93%、39%、20%、20%的抗磷脂抗體陽性率。一些藥物如酚噻嗪，普魯卡因胺、氯丙嗪、肼苯達嗪、苯妥英鈉、奎寧,普耐洛爾和口服避孕藥也可以誘導出aPL;另外，有一些惡性腫瘤如黑色素瘤、腎母細胞癌、肺癌、淋巴瘤和白血病等亦可出現aCL或抗體陽性。
小兒抗磷脂綜合征的并發(fā)癥
Budd-Chiari綜合征是其最重的肝臟并發(fā)癥。肝動脈血栓可以引起黃疸、肝腫大、酶升高。
可發(fā)生動脈血栓，下肢動脈栓塞則可以出現間歇性跛行或壞疽。中樞神經系統(tǒng)受累還可有腦靜脈竇血栓形成、舞蹈癥癲癇多發(fā)性硬化性癡呆。可并發(fā)腦缺血、腦血栓、腦出血、精神行為異常和脊髓病變，如截癱等;36%左右的原發(fā)性抗磷脂抗體綜合征和48%的合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡的抗磷脂抗體綜合征有心瓣膜病變。出現缺血性壞死，如心肌梗死、腸梗死，可導致腎功能衰竭等;可導致血小板減少;
年幼的患兒比年長者更易形成動脈血栓，其中以腦動脈血栓較常見。與成人相比，兒童發(fā)生肺栓塞較少見。
小兒抗磷脂綜合征的預防和治療方法
病因與感染有關，日常應保持生活規(guī)律，心情舒暢，注意鍛煉身體積極配合治療。
對患病者，必須早期診斷治療，預防各種并發(fā)癥。
小兒抗磷脂綜合征的中醫(yī)治療
中醫(yī)治療抗磷脂抗體綜合征主要是辨證論治，分型治療。常見有氣虛血瘀、氣滯血瘀和寒凝血瘀三型。
氣虛血瘀：益氣養(yǎng)血活血化瘀;
氣滯血瘀：舒肝理氣活血化瘀;
常用方劑有血府逐瘀湯桂枝茯苓丸、抵擋湯復元活血湯、補陽還五湯等，作為基礎方加減治療。中成藥有血竭膠囊抗血栓丸川芎嗪片等。
小兒抗磷脂綜合征的西醫(yī)治療
(一)治療
目前無滿意的治療方案。治療的主要目標為抑制血栓的形成，包括抗血小板、抗凝、促進纖溶等藥物的應用。抗血小板凝集可應用小劑量阿司匹林和雙嘧達莫(潘生丁)。
對于已形成血栓者，急性期一般采用溶栓治療，如使用肝素和華法林(warfarin)。對已用足量華法林抗凝仍有反復血栓形成者可皮下注射足量肝素，2次/d，使PTT延長至正常值的1.5～2倍，或采用免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺)、激素、肝素和華法林抗凝聯合治療。根據具體情況采用介入治療及外科取栓等。可行取栓術，靜脈血栓在72小時內手術，動脈血栓在8~12小時內行取栓術或血管旁路術。
目前，原發(fā)性抗磷脂綜合征的治療主要是對癥處理、防止血栓和流產再發(fā)生，一般不使用皮質激素及其他免疫抑制劑，而繼發(fā)性抗磷脂綜合征則根據具體情況酌情使用。有報道系統(tǒng)性紅斑狼瘡和繼發(fā)性抗磷脂綜合征，應用羥氯喹有預防血栓形成的作用。對嚴重的血小板減少，通常采用皮質激素和免疫抑制劑，近年來有人采用靜脈注射γ球蛋白治療血小板減少。對持續(xù)高凝患者可考慮使用尿激酶或其他纖溶劑。
抗凝治療主要應用于aPL陽性伴有血栓患者。對無癥狀的抗體陽性患者不宜進行抗凝治療。常用的抗凝藥物：肝素及低分子量肝素、華法令、抗血小板藥、羥基氯喹等。在慢性期以口服抗凝治療為主，長期抗凝治療會降低血栓的復發(fā)率，但亦會增加出血機會，應特別注意。抗凝治療應監(jiān)測INR，對動脈血栓應控制在2.5~3.0，靜脈血栓則宜在2.0~3.0。一般認為對經良好抗凝治療仍有血栓發(fā)生的患者，可試用羥基氯喹。
對血小板>50×109的輕度血小板減少而不合并血栓的病人，可以觀察;對有血栓而血小板<100×109病人要謹慎抗凝治療;血小板<5×109禁止抗凝，可以用強的松1~2mg/kg/d，大劑量靜脈丙球注射，400mg/kg，待血小板上升后抗凝治療
惡性抗磷脂抗體綜合征一般主張抗凝并同時使用較大劑量激素，必要時聯合使用血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白。
美國血液學會建議APS 患者的靜脈血栓的治療如下:(1) 確定基礎PT時間是否正常; (2) 對初發(fā)患者口服抗凝治療目標國際標準化比率( INR) 為2. 0～3. 0 ,至少持續(xù)治療12個月; (3) 治療其他高凝因素,如葉酸治療高同型半胱氨酸血癥; (4) 對于復發(fā)患者采用更高INR3. 0～4. 0 ,或替代抗凝治療如低分子量肝素或免疫抑制,特別是對于SAPS 患者。APS患者的動脈血栓的治療: (1) 確定基礎PT時間是否正常; (2)對初發(fā)患者口服抗凝治療目標INR 為2. 5～3. 5 ,至少持續(xù)治療12 個月; (3) 治療其他的高凝因素,如高膽固醇血癥和高血壓; (4) 復發(fā)患者,采用INR 3. 0 以上,抗血小板治療、替代抗凝藥物如低分子量肝素或免疫抑制。
(二)預后
使用口服抗凝藥物適當治療的病人其血栓形成復發(fā)的危險是很小的。對于重癥APS病人目前尚無已證實的有效治療方案，對這類病人應密切觀察。
患者4 年的病死率達15 %。發(fā)生并發(fā)癥者預后不好，腎功能衰竭、腦血管意外、心肌梗死可為死亡原因。兒童更易并發(fā)腦動脈血栓。
小兒抗磷脂綜合征的護理
該病APL增加，可形成各臟器皮膚的栓塞必須引起重視積極配合治療。
不論有否SLE合并，該病可有血栓和栓塞，必須早期診斷治療。
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