念珠菌性心內膜炎
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念珠菌性心內膜炎
1.病因及流行病學
真菌性心內膜炎約占感染性心內膜炎的2%~4%，以人工瓣膜置換術后并發的心內膜炎發病率最高。真菌性心內膜炎發病的危險因素包括心臟手術(37%~73%)，原有瓣膜病變(25%~75%)，多種抗生素的長期應用和靜脈高營養(41%~68%)，靜脈藥癮者(18%~46%)，靜脈插管(12%~77%)，免疫抑制狀態(0%~55%)，以及同時合并細菌性心內膜炎(12%~19%)，無明顯危險因素者約占12%。真菌性心內膜炎最常見的病原菌為念珠菌(33~44%)、其次為曲霉菌(25~40%) 。靜脈藥癮者中以非白色念珠菌的念珠菌屬尤其是近平滑念珠菌最為多見，而開胸心臟手術者中以曲霉菌和白色念珠菌為主、，人工瓣膜置換術后并發真菌性心內膜炎的患者中，10%~15%是白色念珠菌感染，長期使用抗生素者中以白色念珠菌和光滑球擬酵母菌多見，而免疫功能力低下者可罹患播散性真菌感染，其常見病原菌有念珠菌、曲霉菌及鐮孢菌，克柔氏念珠菌是預防性使用氟康唑的患者中真菌性心內膜炎的主要致病菌, 其他諸如組織胞漿菌、隱球菌及芽生菌等亦有報道。
2.臨床表現
真菌性心內膜炎的臨床表現和細菌性心內膜炎相似，缺乏特征性的表現，極易誤診。真菌性心內膜炎多見于中年人，男性多于女性，發熱是最常見的臨床表現，見于88%~98%的患者，其他如心臟雜音的改變、脾大、Osler結節、Roth 斑等不如細菌性心內膜炎多見，實驗室檢查方面可有貧血(84%)、外周血白細胞計數升高(61%)、肝功能異常(61%)、尿常規異常(74%)等，均不具特異性。與細菌性心內膜炎相比較，真菌性心內膜炎中動脈栓塞更常見，約占77%左右，而前者出現栓塞的機率約為17%~43%，曲霉菌性心內膜炎中栓塞的發病率為83%，念珠菌心內膜炎為33%~75%，栓塞多出現在大動脈，如腦、腸系膜、腎、脾、冠狀動脈、眼和四肢，有些患者是以栓塞為首發臨床表現的，部分尸檢病例中可見到眼動脈栓塞，但生前診斷率很低。在可疑真菌性心內膜炎病例應常規進行眼底檢查，此外，真菌性心內膜炎患者的頭痛、大汗的現象較突出。另外，某些真菌可在心肌及腎臟形成轉移性膿腫等。
3、診斷方法
真菌性心內膜炎的診斷相當困難。曲霉菌、組織胞漿菌、青霉菌、彎孢菌、毛霉菌等的血培養的結果常為陰性的，如果臨床上疑為感染性心內膜炎，但連續血培養陰性，要考慮到真菌性心內膜炎的可能性。但念珠菌性心內膜炎患者其血培養的陽性率可為83~95%，其他隱球菌、球孢子菌、紅酵母菌, 釀酒酵母菌血培養的陽性率也較高。
應用免疫學方法測定檢測血清或體液中真菌的循環抗原(由真菌釋放的部分致病抗原或特異產物等)對某些深部真菌病的早期診斷具有重要價值。念珠菌感染患者的肝、脾組織的活檢標本中抗原檢出率高于血清，另外，測定(1-3)-β-D葡萄糖(念珠菌胞壁的一個成分)的血中的濃度，可作為念珠菌早期的診斷指標，其濃度與癥狀的消長成正比。此外，可用ELISA法檢測曲霉菌的糖蛋白抗原，靈敏度可達1ng.mL-1, 如含量達100ng.mL-1，可診斷侵襲性曲霉菌病。近年來，以特異性基因片段經擴增后作聚合酶鏈反應(PCR)可簡化測定手段，雖PCR技術在臨床上應用有異議，但因真菌生長緩慢，難以培養，該技術對真菌病檢測不失為一個好方法。
對栓塞部位動脈栓子的組織學檢查和真菌培養是診斷真菌性心內膜炎的重要方法。如動脈栓子的培養有真菌生長，則可診斷為真菌性心內膜炎。組織胞漿菌感染的患者從其口咽病灶可找到病原菌，靜脈藥癮者的肺部病變，以及對免疫功能低下患者的肝、脾和骨髓組織的培養對病原學診斷均有重要提示作用。
約有80%的病灶在胸超聲心動圖(TTE)上可以顯示，TTE可見到的病灶較大，多分布散于左心，可附著于瓣膜上、心肌壁上，由起博器引發的及靜脈藥癮者的病灶多出現在右心。經食道超聲(TEE)更能提高診斷率 。對于感染性心內膜炎的病灶而言，經食道超聲敏感性為100%，而經胸超聲心動圖為63%，二者的特異性均為98%。
4.治療
真菌性心內膜炎的死亡率為56%~94%，死亡率如此之高考慮與以下幾個因素有關：診斷困難，病情進展快，易導致重要臟器栓塞等并發癥并出現多器官衰竭，手術不易將壞死組織完全清除，且瓣膜置換術本身也有相當風險，單純藥物很難滲入菌栓中起到殺菌作用，抗真菌藥物的毒副作用大常致治療中止，治療后易復發等。
目前對真菌性心內膜炎的治療尚無最佳方案，但普遍認為藥物加手術治療可改善預后、，單純抗真菌治療的平均生存率為25%，經過手術及藥物聯合治療后其生存率可達到58%，心臟手術后罹患真菌性心內膜炎的生存率為13%，經聯合治療后可達50% ［3］。心臟起博器或靜脈插管相關性內膜炎應先取出起博器或靜脈插管。
兩性霉素B仍是目前最有效的治療深部真菌感染的藥物。該藥物與真菌細胞膜上的麥角固醇相結合，在膜上形成微孔，引起細胞內容物外漏，導致真菌死亡，與此同時，兩性霉素B能與類固醇脂(哺乳細胞膜內的固有成分)相結合，破壞其結構，干擾膜的功能，這是兩性霉素B抗菌作用和毒副作用均較強的藥理基礎。本品不良反應多，靜滴即刻反應有寒戰、高熱、惡心、嘔吐、厭食、頭痛、肌肉關節痛等，有時伴有血壓降低、眩暈等。此外，還可產生肝腎臟毒性(腎損害可達1/3)、心肌損害、心律失常、血鉀降低、貧血、白細胞和血小板減少、過敏反應。目前在臨床上經典的兩性霉素B治療方案是：d1試驗性使用1mg，此后每次劑量可增加5mg，可逐漸達到0.5~0.7mgkg-1d-1，每次靜脈點滴要維持6~8h，在每次用藥前30min給予阿司匹林、苯海拉明、止吐藥以及小劑量糖皮質激素等，主要目的是防止在用藥過程中出現的寒戰發熱、頭痛及惡心嘔吐等反應。但有文獻認為由于糖皮質激素可與兩性霉素B結合，會減低兩性霉素B作用。1mg的試驗劑量是由于兩性霉素B剛在臨床開始使用時其藥物純度不高，但隨著工藝水平的提高，這種做法已受到質疑，現在有文獻建議兩性霉素B的治療可以從0.25~0.5mg.kg-1開始，可隔日給藥。有前瞻性雙盲對照試驗證實快速靜點兩性霉素B(45~60min)與靜點h相比其不良反應并沒有區別，且前者更易達到有效血藥濃度。目前國內仍沿用小劑量逐漸加量的用藥方法。兩性霉素B可導致不可逆的劑量相關性腎功能損害，如累積劑量大于5g，80%的患者會有嚴重的腎損，主要表現在小管上皮的壞死，臨床上會有低鉀血癥、低滲尿等，用藥過程應注意補鉀及檢測腎功。如出現腎功異常，可減少兩性霉素B的劑量或暫停用藥，甚至終止治療。由于近年出現對兩性霉素B耐藥的菌株及為降低其腎毒性，臨床上開始使用兩性霉素B脂質體，它是雙層脂質體、內含兩性霉素B的一種新制劑，可降低與機體中膽固醇的結合而增強對麥角固醇的結合，從而發揮兩性霉素B的最強殺菌效能。兩性霉素B脂質體較兩性霉素B對機體的毒性降低98.6%, 包括靜滴過程中的即刻反應和肝腎毒性等方面，機體對其最大耐受量可達5mg.kg-1.d-1, 而兩性霉素B只有1mg.kg-1.d-1，且同一劑量兩種藥物的療效相仿，因此兩性霉素B脂質體是一種相當安全而有效的藥物。兩性霉素B用于治療真菌性心內膜炎的總療程和總劑量尚無統一標準，文獻多推薦其總劑量應達到50mg/kg或2~3g。目前認為兩性霉素B和氟康唑是治療深部真菌病最好的聯合方案；若是克柔念珠菌感染，由于該菌對咪唑類耐藥，必須改用兩性霉素B和氟胞嘧啶聯合治療。對于曲霉菌感染需兩性霉素B聯合伊曲康唑治療。
瓣膜置換術后的真菌性心內膜炎是治療上的一個難點，單純藥物治療的死亡率為100%，如果藥物聯合清創換瓣手術治療，死亡率降為50%左右，但約有1/3的患者2年后復發。因此人們建議在瓣膜置換術后出現真菌血癥的高危人群應長期預防性使用抗真菌藥，一經診斷立即再次手術治療。
鑒于真菌性心內膜炎的難治性及其高復發率，文獻 ［22］建議：(1)一經診斷，立即給予人體所能耐受的最大劑量的兩性霉素B或其脂質體。(2)藥物加手術聯合治療可最大限度地切除壞死組織，并使用生物瓣替換受累瓣膜。(3)終生抗真菌治療。
總之，真菌性心內膜炎近年來有增多趨勢，原有心臟瓣膜受損，或免疫功能低下的高危患者，出現不明原因的發熱，且抗生素治療無效的患者，多次血培養陰性，并有大動脈或臟器栓塞的現象，應高度懷疑為真菌性心內膜炎 ，超聲心動圖尤其是經食道超聲可發現贅生物，往往能提供有價值的診斷信息，一經診斷，立即聯合應用藥物和手術治療，或可挽救患者生命，經治療臨床癥狀消失的患者，要密切隨診，一般隨診2年以上。
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