小兒α1-抗胰蛋白酶缺乏癥
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α1-抗胰蛋白酶缺乏癥(α-1-antitrypsin deficiency)是以嬰兒期出現膽汁淤積性黃疸、進行性肝功能損害和青年期后出現肺氣腫為主要臨床表現的一種常染色體隱性遺傳性疾病。常有家族發病史。
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小兒α1-抗胰蛋白酶缺乏癥的病因
(一)發病原因
本癥為常染色體隱性遺傳性疾病。α1-AT是一種多肽糖蛋白，分子量為5.2萬，在肝細胞中合成、分泌并釋放至血清中。維持血清正常水平。其正常血清濃度為1.5～2.5g/L。新生兒偏高為2.7g/L。它是血清α1-球蛋白的主要組成部分，約占α1球蛋白的80%。此酶屬于蛋白酶抑制系統(protease inhibitor system，Pi系統)。它能抑制胰蛋白酶(trypsin)，纖維蛋白溶酶(plasmin)、凝血酶(thrombin)、糜蛋白酶(chymotrypsin)、嗜中性白細胞彈性硬蛋白酶(neutrophilelastase)，以及細菌死亡后所釋放出的蛋白溶解酶等。在炎癥、組織壞死或損傷時，血清濃度可代償增高2～4倍，用以清除過多的由各類細胞和細菌所釋放的蛋白溶解酶，以保護正常細胞不受此類蛋白溶解酶的損害。目前了解Pi系統至少有33個等位基因型，M是最常見的基因型，正常人群中以PiMM型最多見，在美國大約95%的人是PiMM表現型。其血清α1-AT含量基本正常。純合子PiZZ型最少見，其血清α1-AT嚴重缺乏，低于2mg/ml(僅為正常值的10%～20%)，血清α1-AT明顯缺乏是由于分子的C端第53位點上的賴氨酸被谷氨酸置換后，影響α1-AT純合子在嬰兒期即可出現梗阻性黃疸。中間表現型PiMZ、PiSZ、PiMS等型的血清僅α1-AT可低至正常的40%以下，一般不伴有肝臟病。
(二)發病機制
α1-AT減少程度與肝和肺部疾患發病情況的關系尚不十分明了。從患兒的肝組織活檢中可見早期出現肝細胞壞死，門脈周圍有漿細胞、淋巴細胞和嗜酸細胞浸潤，膽小管和結締組織增加。晚期則有嚴重的纖維化和肝硬化。特征性的改變是無論臨床出現肝病征象與否，肝活檢用PAS染色時，在肝細胞內都可見到耐淀粉酶的嗜酸顆粒和玻璃樣變物質，尤以門脈周圍最明顯。電子顯微鏡檢查發現這些顆粒位于肝細胞的粗面內質網上，現經多方面檢查證實它是與α1-AT相似的糖蛋白，在化學組成上與正常α1-AT的區別是缺乏唾液酸基和糖基。關于肝細胞內堆積的α1-AT顆粒與肝病的關系尚不十分清楚，因為即使沒有病態的α1-AT缺乏者的肝細胞中也可見到此種顆粒。肝病的發生似乎與組織中的α1-AT缺乏有直接關系，很多作者認為α1-AT缺乏時，蛋白質分解破壞作用增強，肝細胞內的α1-AT不能釋放至血液中，因此無力拮抗內源或外源性的蛋白溶解酶對肝細胞的損傷作用，從而出現肝細胞的變性壞死。后者又增加巨噬細胞的活力，更使蛋白溶解酶的釋放量增加，進一步損害肝細胞。目前認為α1-AT缺乏發生肺部疾患有兩個因素：
①血清α1-AT缺乏;
②與環境有關，特別是接觸吸煙者有一定關系。PiZZ純合子型患肺氣腫者比PiMM純合子型高20倍。PiMZ雜合子型發生肺氣腫的機遇低于Pizz純合子型。血清α1-AT有一個臨界水平，低于臨界水平可能發生肺氣腫，而高于此水平者能通過肺泡結構保護他們不被損害，則可不發生肺氣腫。血清α1-AT水平ZZ為正常的10%～15%、SZ為30%～35%、SS為50%～60%、MZ為60%、MS為80%。吸煙者患有肺部疾患，其α1-AT水平則低于正常。正常成人下呼吸道α1-AT能抑制嗜中性彈性硬蛋白酶。而患有α1-AT缺乏癥的肺氣腫病人由于血清α1-AT缺乏，破壞了整個肺泡結構(上皮Ⅰ和Ⅱ型細胞、內皮細胞、成纖維細胞以及結締組織)，主要破壞結締組織基質。在這些患者的肺泡結構中發現有游離的嗜中性彈性硬蛋白酶的同時，也有極少量α1-AT存在，逐漸消化了肺的正常蛋白組織而造成彌漫性肺氣腫。
小兒α1-抗胰蛋白酶缺乏癥的癥狀
1.主要為肝損害 患兒常可在出生1周發生非外科膽汁郁積型肝炎。患兒食欲不振，有時惡心嘔吐、嗜睡、易激惹。出現黃疸和肝脾腫大。尿色深黃，大便呈白陶土色。黃疸可持續2～4個月后漸消退。此類患兒初生體重多低于正常，但非早產。臨床所見很像急性病毒性肝炎或膽道閉鎖。此后可出現以下幾種情況：
(1)病情持續進展：少數患兒病情持續進展，在數年內逐漸出現肝硬化的癥狀，在6歲前由于肝功能衰竭或并發敗血癥而死亡。
(2)緩慢進展：多數病人臨床緩解和進展互相交替出現，至青春期后發展成慢性活動性肝炎或肝硬化。
(3)雜合子表現：有些病人，多為PiMZ或PiMS型雜合子，到成人期雖有肝組織不同程度的纖維化，但不出現肝硬化的明顯癥狀。
2.肺部綜合征 在兒童肺氣腫很少見，但可有慢性肺部綜合征，但多發生于30～40歲的成人。PiZZ純合子發生慢性阻塞性肺氣腫的可達70%～80%。患兒出現呼吸困難、咳喘、彌漫性肺氣腫及桶狀胸。叩診為過清音;重者出現杵狀指(趾)，生長發育障礙等。
3.其他 有些研究指出，在成人患有風濕熱樣動脈炎和青少年慢性多發性動脈炎的病人PiZ等位基因的頻率增加。很多凝血異常伴有α1-AT缺乏，包括血小板功能不全，播散性血管內凝血和嬰兒凝血系統障礙。可表現關節癥狀和出血傾向。 家族中有早期發生肝與肺部疾患的病史;血清α1-AT<2.0g/L;根據酸性淀粉凝膠電泳為PiZZ核型;肝活檢發現肝細胞內糖蛋白小顆粒和肝硬化等改變。
小兒α1-抗胰蛋白酶缺乏癥的診斷
小兒α1-抗胰蛋白酶缺乏癥的檢查化驗
1.α1-AT 血清α1-AT減少到1.0g/L以下多為PiZZ型，PiMZ型α1-AT多在1.0～2.0g/L之間。
2.血象檢查 顯示脾功能亢進現象，出現紅細胞、白細胞、血小板減少的“三少”現象。
4.肝活檢 PAS染色陽性，可見肝細胞內耐淀粉酶的嗜酸性小顆粒。
5.X線檢查 可見兩肺氣腫和膈肌下降。食管鋇餐可見食管靜脈曲張。
6.肺功能檢查 不同程度的損害。
小兒α1-抗胰蛋白酶缺乏癥的鑒別診斷
應排除巨細胞性包涵體病及肝炎、膽道閉鎖、膽總管囊腫以及各種先天性代謝病如半乳糖血癥、果糖不耐受癥、肝糖原累積癥和肝豆狀核變性等。如有呼吸道癥狀還應與免疫缺陷病、胰腺囊性纖維變、食管畸形及食道裂孔疝等鑒別。
小兒α1-抗胰蛋白酶缺乏癥的并發癥
純合子常并發膽汁淤積性肝硬化，可并發溶血性貧血，肺氣腫，多發性動脈炎和凝血功能障礙，也可發生慢性活動肝炎。
小兒α1-抗胰蛋白酶缺乏癥的預防和治療方法
Tepson(1981)采用宮內取胎兒血檢測α1-AT和基因定型，成功做出產前診斷，但宮內取血有一定危險，不能普遍應用;Kidd(1983)取羊水做細胞培養，用核酸雜交探針方法，直接分析DNA，可做出產前診斷，已用于臨床。如父母為雜合子PiMZ基因型，第1胎PiZ患有難以治愈的嚴重肝病，則第2胎78%仍可有肝病，應重視遺傳咨詢和產前診斷。
小兒α1-抗胰蛋白酶缺乏癥的西醫治療
(一)治療
對新生兒膽汁郁積癥可口服苯巴比妥3～5mg/(kg.d)和考來烯胺(消膽胺)4～8g/d。同時應補充脂溶性維生素D和K。飲食中加中鏈甘油三酸酯和水溶性維生素。當出現肺部感染時，應及時采用抗生素。對于α1-AT低的小兒即使無肺部癥狀，也應注意盡量不接觸紙煙、塵埃和污染的空氣。治愈的希望寄托在肝移植術。藥物達那唑(a，3-isoxazole-17a-ethinyl testosterone)為垂體前葉抑制藥，服用后可使PiZ患者血清α1-AT水平增高大約40%，并維持這個水平。長期治療較安全。直接替代治療：目的是增加血清和肺的α1-AT水平。每周使用α1-AT 4g，
②使血清α1-AT水平維持超過臨界水平;
③肺內α1-AT水平增加至正常的60%。
(二)預后
預后較差，約30%～50%的病死于進行性肝臟損害或肝硬化，肝功能衰竭多發生于肝硬化5～15年以后。近年來亦有報道PiZZ型病人于新生兒期出現肝炎癥狀后，臨床和化驗檢查完全恢復正常，僅肝活檢有輕度或中度肝硬化的病理改變。血清α1-AT降低的人，都可能發生肺氣腫。但雜合子PiMS和PiMZ型的患者，若能避免吸煙、塵埃等環境因素影響，即使肺部已出現肺氣腫的病理改變，亦可無臨床癥狀或癥狀極輕，存活年齡與正常人一樣。
小兒α1-抗胰蛋白酶缺乏癥吃什么好？
可適當增加富含維生素D和K的食物。
維生素D主要存在于海魚、動物肝臟、蛋黃和瘦肉中。另外像脫脂牛奶、魚肝油、乳酪、堅果和海產品、添加維他命D的營養強化食品。也含有豐富的維生素D。富含維生素K的食物：苜蓿、菠菜、西紅柿等。
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