小兒傳染性單核細胞增多癥
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傳染性單核細胞增多癥(傳單)是一種由EB病毒引起的以侵犯淋巴系統為主的急性感染性疾病。臨床表現為發熱、咽峽炎、淋巴結腫大“三聯征”。血中淋巴細胞增多并有異型淋巴。血清中可檢出EB病毒抗體。
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小兒傳染性單核細胞增多癥的病因
(一)發病原因 EB病毒系由Epstein和Barr等在非洲兒童淋巴瘤(Burkitt淋巴瘤)細胞培養中最先發現，屬皰疹病毒群，電鏡下形態結構與此群的其他病毒相同，但抗原性不同。近年證明本病是由EB病毒引起。
(二)發病機制 IM是由EBV感染引起的B淋巴細胞攜帶EBV基因，并表達相應抗原，刺激殺傷性T細胞增殖，進而引起全身淋巴結腫大及內臟器官病變的一種自限性疾病。EBV在IM時多為增殖狀態，但也有部分處于潛伏狀態。此病之所以自限性，是由于EBV感染的B淋巴細胞在不斷增殖的同時，通過釋放完整的病毒顆粒，引起了一系列免疫反應。包括NK細胞、TNF.僅、IFN. 、活化的HLA—DR CD8 T細胞以及抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用(ADCC)等。EBV可以誘導IL.1、IL.8、MIP一1和LTB4的分泌并通過某種未知途徑激活單核細胞后，后者可以產生IL.12、IL.15和GM.CSF，其中MIP一1可以募集B細胞和T細胞到炎癥部位，因此有利于EBV特異性免疫的產生，LTB4是中性粒細胞的趨化因子，IL一12和IL.15可以激活NK細胞，GM.CSF可使中性粒細胞產生IL一1和過氧化物，產生抗感染效應，其連同IL一2還能夠誘導特異性細胞免疫。研究表明，機體免疫功能正常情況下，EBV進行增殖性感染時表達的相關基因及蛋白使病毒感染細胞成為CTL攻擊的主要目標而被殺傷。這可能是此病具有自限性的主要原因。經過4-6周，免疫反應可使EBV細胞顯著減少，IM自愈。
小兒傳染性單核細胞增多癥的癥狀
本病的癥狀和體征多種多樣，其臨床表現的發生率也有很大的差異。潛伏期一般4-15天，起病或急或緩，有上呼吸道炎癥的前驅癥狀。幼兒大多數癥狀較輕，年長兒癥狀明顯。幾乎均有發熱，無固定熱型，持續1—3周，有的病例低熱可長達3個月，中毒癥狀常不明顯。淋巴結腫大是本病的特征性表現，全身淺表淋巴結均可受累，以頸外側區常見。肝脾腫大，半數以上病兒發現脾大，并可伴壓痛，可因外傷或用力過猛致脾破裂;約1/3病兒有肝大。大多數病兒有咽痛，呈咽峽炎、扁桃體炎，如扁桃體分泌物、扁桃體白膜形成。咽峽炎是本病最重要的表現，有時是惟一的癥狀。
1.一般癥狀 急性或隱襲起病。乏力、發熱和肌痛，發熱可高可低，持續1～2周后驟退或漸退，也有持續3～4周或持續低熱達3個月久。部分病人伴緩脈，類似傷寒。
發熱期典型表現：
(1)不規則發熱：體溫38℃～40℃，熱程l～3周，無固定熱型，全身中毒癥狀不顯著，病程早期可有相對緩脈。
(2)咽峽炎：咽部充血，扁桃體腫大可有滲出物，或有灰白色假膜形成。
(3)淋巴結腫大：70%可有明顯淋巴結腫大，在病程第一周就可以出現頸后及全身淋巴結腫大并壓痛，腫大的淋巴結很少超過3cm，硬度中等，無粘連，常于熱退后數周才消退。
2.鼻咽部表現 最常見為咽峽部、腭垂充血，扁桃腺充血腫大，甚至少數可發生呼吸困難或吞咽困難。扁桃腺表面可有厚霜樣滲出物，少數有假膜形成。
3.淋巴結腫大 是本病主要表現之一。多見于頸后區淋巴結，但全身淺表淋巴結均可累及。淋巴結一般呈輕、中度腫大、直徑在3～4cm以上者少見。硬度中等，分散無粘連，壓痛不明顯。腫大的淋巴結大多需在熱退后數周消退。腸系膜淋巴結腫大可引起腹痛等癥狀。
4.肝脾腫大肝腫大者占20%～62%，多在肋下2cm以內，可伴谷丙轉氨酶升高，部分病人有黃疸，半數病人可有輕度脾腫大，伴有壓痛，偶可發生脾破裂。
5. 皮疹：約1/3的病例在病后4～6天出現皮疹，其形態呈多形性，或斑疹、丘疹，皮膚出血點或猩紅熱樣紅斑疹，軟腭可有出血點。約持續一周左右漸退。
本病常可累及心、肺、肝、腎，出現咳喘、黃疸、血尿、驚厥及癱瘓失語等癥狀。病程2～4周，臨床表現不一，根據主癥又分為腺腫型(以淋巴結及脾腫大為主);咽峽炎型(以咽峽炎和發熱為主);熱型(以發熱、皮疹為主);肝炎型(以黃疸、肝損害為主);肺炎型(以發熱、咳喘為主);腦型(以精神神經癥狀為主)等。恢復期全身癥狀消退，但精神疲軟，淋巴結和脾腫大消退較慢，可持續數周或數月。
小兒傳染性單核細胞增多癥的診斷
小兒傳染性單核細胞增多癥的檢查化驗
1.血象 白細胞數正常或輕度增高，大多在20×109/L以下，少數也可降低。早期中性粒細胞增加，以后淋巴細胞增高，可達60%～97%。異型淋巴細胞可在病后4～5天開始出現，7～10天達高峰。少數慢性病程者仍可在數周后被檢出。在小兒病例中，年齡越小(尤其5歲以下)，異型淋巴細胞陽性率越高。異型淋巴細胞按Downey分型可分為3型：
(1)Ⅰ型(空泡型)：細胞大小中等，邊緣不整齊，核成熟，偏心、橢圓形、腎形或分葉。核周圍有蒼白區，胞漿嗜堿深染，含有空泡，可有少量嗜亞尼林藍顆粒。
(2)Ⅱ型(不規則型)：細胞較大，形態不規則，核圓形、核染色質較粗。胞漿嗜堿性較輕，無或極少空泡，有時酷似正常單核樣。
(3)Ⅲ型(幼稚型)：與空泡型相似，但核形態幼稚，染色質細，核仁1～2個明顯，酷似幼稚細胞。
2.骨髓 淋巴系細胞正常或增多。可有異型淋巴細胞出現，但不及血中所見者多。原始淋巴細胞不增多。
3. 血清噬異性凝集實驗：一般在1～2周出現陽性，3～4周達高峰，可持續3～6個月。但IM病兒尤其4歲以下幼兒，該試驗可能為陰性。
4. EB病毒鑒定：EBV病毒學方面的證據具有特異性診斷價值，有其中之一即可確診為EB病毒感染。Southern雜交在組織或外周血中檢測出EBV的DNA;②在感染的組織或外周血中檢測出EBV的游離DNA;③在感染的組織或外周血中檢測出含EBV編碼小RNA的細胞，即EBER一1陽性細胞。利用實時熒光定量聚合酶鏈反應檢測IM外周血標本，具有特異、敏感、定量的特點，可提高EB病毒感染的確診率，尤其是可疑患兒的診斷。
5.免疫學試驗
(1)嗜異性抗體;主要為綿羊和馬紅細胞凝集素，屬IgM。出現較早，于3～4周內達高峰。嗜異凝集試驗陽性率與年齡有關，5歲以下大多陰性，隨年齡增長，其陽性率有上升趨勢。陽性時必須做牛紅細胞或豚鼠腎吸附試驗，以與正常血清、血清病、白血病、霍奇金病及結核病等鑒別。傳單病人嗜異凝集試驗可被牛紅細胞所吸附而不被豚鼠腎所吸附。正常人、血清病等病人之嗜異性凝集素則均可被牛紅細胞及豚鼠腎吸附后轉陰性。單滴試驗(monospot test)：用甲醛化穩定之馬紅細胞代替嗜異凝集試驗之綿羊紅細胞，可提高敏感性及特異性，陽性率可達90%以上。方法簡易。
(2)EB病毒特異性抗體測定：抗衣殼抗原(VCA)抗體分為IgM和IgG，分別出現在急性期和恢復期。IgM可維持4～8周，因其出現早、敏感、特異性高，具有診斷意義;IgG可終生存在。抗早期抗原(EA)抗體又分為彌漫性(D)和限制性(R)兩種，D多見于青少年，陽性率為70% ，維持約3～6個月;R多見于小齡兒童，陽性率較低，發病2周后出現高峰，一般維持2個月至3年。抗核心抗原(EBNA)抗體在發病后4～6周出現，效價較低，可持續終生。在出現以下一項或多項血清學檢查結果時，即可考慮EB病毒近期急性感染的指征：①VCAIgM抗體效價≥1-10;② 抗一VCAIgG抗體效價≥1：320;③ 抗一EA.D抗體效價≥1：10
(3)其他：自身抗體主要也屬IgM，可在急性期短暫出現，滴度很低。臨床上最主要是抗i抗體，如滴度增高可引起自身免疫性溶血性貧血。其他尚有類風濕因子、抗核抗體、抗平滑肌抗體、淋巴細胞毒性抗體等。做X線胸片、B超、心電圖、腦電圖等檢查。可發現肝、脾、淋巴結腫大，以頸淋巴結腫大最為常見，腋下及腹股溝部次之。
小兒傳染性單核細胞增多癥的鑒別診斷
鑒別診斷有其他病毒感染、白血病、化膿性扁桃體炎、白喉、百日咳、淋巴瘤、惡性組織細胞增生癥、傳染性肝炎、膠原病、傷寒等等。因為本病臨床表現復雜，所以是在疑難病例討論時經常提出應予鑒別的疾病之一。本病應與以下疾病鑒別：
1.惡性淋巴瘤與急性淋巴細胞性白血病 因本病有發熱及肝脾、淋巴結腫大，外周血白細胞計數有時可高達50×109/L，所以應與淋巴瘤及淋巴細胞性白血病進行鑒別。后二者的淋巴結腫大不會自行縮小，而傳染性單核細胞增多癥患兒的淋巴結腫大可于數周內消退，必要時可行淋巴結活檢鑒別。本病患兒應常規進行骨髓涂片檢查排除白血病。另外，本病患兒常有咽峽炎表現，腭扁桃體腫大并附有假膜，亦可與淋巴瘤及白血病鑒別。
2. 溶血性鏈球菌感染引起的咽峽炎 傳單早期，表現發熱、咽峽炎、淋巴結腫大，與鏈球菌性咽峽炎類似，但溶血性鏈球菌感染引起的咽峽炎，血象中性粒細胞增多，咽拭子細菌培養陽性，青霉素治療有效。
3. 傳染性淋巴細胞增多癥 發病年齡10歲以下為主，輕度發熱，有上呼吸道感染或/和胃腸道癥狀。外周血象，白細胞總數升高，分類以成熟淋巴細胞為主，約占60%～90%，異常淋巴細胞并不增高，骨髓象正常，嗜異性凝集反應陰性。
4.巨細胞病毒感染巨細胞病毒病的臨床表現酷似本病，該病肝、脾腫大是由于病毒對靶器官細胞的作用所致，傳染性單核細胞增多癥則與淋巴細胞增殖有關。巨細胞病毒病中咽痛和頸淋巴結腫大較少見，血清中無嗜異性凝集素及EB病毒抗體，確診有賴于病毒分離及特異性抗體測定。該病肝、脾腫大是由于病毒對靶器官細胞的作用所致，傳染性單核細胞增多癥則與淋巴細胞增殖有關。巨細胞病毒病中咽痛和頸淋巴結腫大較少見，血清中無嗜異性凝集素及EB病毒抗體，確診有賴于病毒分離及特異性抗體測定。本病也需與急性淋巴細胞性白血病相鑒別，骨髓細胞學檢查有確診價值。兒童中本病尚需與急性感染性淋巴細胞增多癥鑒別，后者多見于幼兒，大多有上呼吸道癥狀，淋巴結腫大少見，無脾腫大;白細胞總數增多，主要為成熟淋巴細胞，異常血象可維持4～5周;嗜異性凝集試驗陰性，血清中無EB病毒抗體出現。此外本病尚應與甲型病毒性肝炎和鏈球菌所致的滲出性扁桃體炎鑒別。傳染性單核細胞增多癥可以與先天性巨細胞病毒感染同時存在。本病有發熱，肝脾、淋巴結腫大等表現，且可查到EB病毒抗體。
6. 彌漫大B細胞淋巴瘤 臨床上傳染性單核細胞增多癥的免疫母細胞增生非常活躍，它與彌漫大B細胞瘤的鑒別存在一些困難。但是有以下情況的患者應考慮為傳染性單核細胞增多癥。
1)兒童或青少年應更傾向于傳染性單核細胞增多癥。
2)淋巴結結構不完全消失，伴部分明顯的竇和反應性濾泡更傾向于傳染性單核細胞增多癥。
3)免疫母細胞缺少一定的異型性如明顯的核不規則性時應考慮為傳染性單核細胞增多癥。
7. 急性感染性淋巴細胞增多癥兒童中本病尚需與急性感染性淋巴細胞增多癥鑒別，后者多見于幼兒，大多有上呼吸道癥狀，淋巴結腫大少見，無脾腫大;白細胞總數增多，主要為成熟淋巴細胞，異常血象可維持4～5周;嗜異性凝集試驗陰性，血清中無EB病毒抗體出現。此外本病尚應與甲型病毒性肝炎和鏈球菌所致的滲出性扁桃體炎鑒別。
小兒傳染性單核細胞增多癥的并發癥
對于兒童來說，發生率相對較高的為神經系統并發癥，包括小腦炎、腦膜腦炎、格林一巴利綜合征等。在住院的IM患兒中，合并神經系統合并癥者占1% ～18% 。有時患兒缺乏典型IM癥狀而僅僅表現為神經系統癥狀。
約30%患者可并發咽峽部溶血性鏈球菌感染。急性腎炎的發生率可高達13%，臨床表現似一般腎炎。約6%的患者并發心肌炎。
1.腦膜腦炎是IM合并神經系統合并癥中最常見者，臨床表現主要為發熱、頭痛、噴射性嘔吐、煩躁不安、意識障礙及行為異常，有的患者出現驚厥。其他表現還有共濟失調、視物變形癥、發音不清、面神經麻痹等。
2.溶血性貧血 發病率可為3%，多數自身免疫性溶血性貧血患兒Coombs試驗陽性，冷凝集素效價增加，通常是血管外溶血。
3.血小板減少性紫癜 與血小板在脾臟破壞及外周血小板破壞增加有關，部分病例有血小板抗體存在的證據。
4.再生障礙性貧血。
5.神經系統病變 表現可多種多樣。腦膜腦炎型可出現頭痛、發熱、譫妄、精神失常甚至昏迷，或頸強直、抽搐、腦膜刺激征陽性、共濟失調和僵硬等，或Bell癱瘓、橫斷性脊髓炎、吉蘭-巴雷綜合征等，嚴重者可導致死亡。多數患者并無神經系統表現，但腦脊液檢查，15%患兒可有蛋白或細胞數增高，細胞數增高為單核細胞浸潤引起。
6.脾破裂 一般來說，脾破裂發生在病程的2～4周，但可早至發病第3天，晚至病程2個月時。下列線索有助于IM合并脾破裂的診斷：①近期內有IM病史;②發病前有劇烈運動或輕微外傷史;③突然出現的腹痛，有時疼痛向左肩部放射(Kehr征)，下腹部有觸痛及反跳痛④短期內脾臟的突然增大;⑤無明確原因的急性失血性貧血伴心動過速、低血壓等。通常腹部B超或CT檢查有助于確定診斷。
7.1966年Old用免疫擴散法揭示了EBV與鼻咽癌的血清學關系。此外與EB病毒感染有關的其他腫瘤還有惡性淋巴瘤、口腔腺體腫瘤以及胸腺瘤。
8.其他 其他少見并發癥有間質性肺炎、腎小球腎炎、胰腺炎、心肌炎、心包炎等。還可能發生免疫紊亂。有報道本病患者血清學檢查除可發現嗜異性抗體外，還可發現抗核抗體、類風濕因子。可發生獲得性無丙種球蛋白血癥。 Waldeyer淋巴結環淋巴組織增生可引起氣道梗阻，嚴重者危及生命。另外還可能發生中耳炎、鼻炎、眼瞼或眶周可發生水腫。
小兒傳染性單核細胞增多癥的預防和治療方法
本病經口腔密切接觸而傳染，帶毒者及病人為本病的傳染源。80%以上的患者鼻咽部有EB病毒存在，經口鼻密切接觸為主要傳播途徑，也可經飛沫及輸血傳播。
本病目前尚無有效疫苗，免疫預防尚在探索中，故目前沒有有效預防措施。急性期患兒予呼吸道隔離，口腔分泌物及其污染物要嚴格消毒,宜用漂白粉、氯胺或煮沸消毒，但也有認為隔離病人并無必要。患者恢復后病毒血癥可能長達數月，故如為獻血員，其獻血期限至少必須延至發病后6個月。
小兒傳染性單核細胞增多癥的西醫治療
治療：
1.治療目前治療尚無特異性治療，以對癥治療為主，患者大多能自愈。有報告用阿昔洛韋(無環鳥苷)、干擾素等治療。本病并發細菌感染時，如咽部、腭扁桃體的β-溶血性鏈球菌感染可選用青霉G、紅霉素等抗生素，有人認為使用甲硝唑(滅滴靈)或克林霉素(氯林可霉素)也有一定效果。腎上腺皮質激素可用于重癥患者，如咽部、喉頭有嚴重水腫，有呼吸道梗阻、溶血性貧血，出現神經系統并發癥、血小板減少性紫癜、心肌炎、心包炎等危急情況，可應用皮質激素治療。可酌情采用人血丙種球蛋白等，可改善癥狀，消除炎癥。但一般病例不宜采用。
2.抗病毒治療 首選藥物為干擾素和更昔洛韋，同時給予對癥支持治療。干擾素是一種廣譜抗病毒劑，并不直接殺傷或抑制病毒，而主要是通過細胞表面受體作用使細胞產生抗病毒蛋白，從而抑制病毒的復制;同時還可增強自然殺傷細胞(NK細胞)、巨噬細胞和T淋巴細胞的活力，從而起到免疫調節作用，并增強抗病毒能力。
3.抗菌素 用于并發細菌感染時，如咽部、扁桃體的β-溶血性鏈球菌感染可選用青霉素G、紅霉素等抗生素;使用甲硝唑(滅滴靈)或氯林可霉素5～7天也有一定效果。
4. 激素輔助治療 腎上腺皮質激素可用于重癥患者，如咽部、喉頭有嚴重水腫，出現神經系統并發癥、血小板減少性紫癜、心肌炎、心包炎等，可改善癥狀，消除炎癥。但一般病例不宜采用。單純用激素降溫是不適當的。
5. 免疫治療近年來 有報道靜滴丙種球蛋白治療IM，其作用機制可能為可提高血清免疫水平、中和病原體、激活補體、促進細胞吞噬功能、調節免疫反應能力，丙種球蛋白中存在大量的多克隆抗體，能中和抗原和炎性細胞因子，能與免疫復合物的抗原結合，改變該免疫復合物分子量大小，使其易于被吞噬細胞清除，對內毒素誘導的器官損傷起防護作用。
預后：
本病大多屬自限性，預后良好。少數可并發脾破裂、心肌炎后心衰等引起死亡，病死率約1%。為數不少的病人易對氨基芐青霉素引起過敏性皮疹，在本病應盡量避用。大齡兒童有時病后訴乏力，成人可引起慢性疲勞綜合征。
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