小兒繼發性免疫缺陷病
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因后天因素(理化因素、感染因素、營養因素、疾病因素、生理發育不成熟、老年退化等)所致免疫缺陷，稱為繼發性免疫缺陷病(secondary immunodeficiency，SID)。SID表現為輕度免疫功能缺陷，且常為可逆性變異，及時去除不利因素之后，有望恢復正常免疫功能。
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小兒繼發性免疫缺陷病的病因
(一)發病原因
為了讓患兒得到早期的診斷和治療，對反復感染的患兒均應進行免疫學檢查，同時感染也是致SID的最常見原因;營養紊亂是SID的另一重要原因，在發展中國家尤為突出。
1.病因與分類 造成繼發性免疫缺陷的原因很多很復雜，除人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)所致的AIDS外，更常見的繼發性免疫缺陷從病原學分析可歸成3類：
(1)其他疾病過程中合并的免疫抑制：營養不良、腫瘤和感染是引起繼發性免疫缺陷的三大因素。
①營養不良：蛋白質、脂肪、維生素和礦物質攝入不足影響免疫細胞的成熟、降低機體對微生物的免疫應答。
②腫瘤：腫瘤病人因細胞和體液免疫受損而易患感染，如Hodgkin病患者常對皮內注入破傷風類毒素等抗原無DTH反應，其他淋巴細胞在體外對多克隆刺激劑無增殖應答等。
③感染：各種類型的感染特別是病毒感染可導致免疫抑制。麻疹病毒和人類親淋巴細胞病毒(human T lymphotropic virus-1，HTLV-1)感染CD4 T細胞。HIV和HTLV-1使Th細胞惡變為成熟T細胞白血病/淋巴瘤。結核桿菌和許多真菌的慢性感染常導致免疫缺陷。寄生蟲感染如非洲慢性瘧疾感染兒童其T細胞功能受抑并可能與EB病毒引起的惡性腫瘤的發生有關。
(2)醫源性因素：因為治療其他疾病而合并的免疫缺陷，或預防移植排斥目的而使用殺死或滅活淋巴細胞的免疫抑制劑是最常見的原因，如藥物是臨床中較常見的免疫低下的重要原因，如糖皮質激素、細胞毒性藥物及放射性照射等均可引起SID，稱醫源性因素。在自身免疫性疾病，腫瘤等多種疾病的治療中采用這些手段均要警惕SID的發生。化療藥物對成熟的和非成熟的淋巴細胞、粒細胞和單核細胞前體均有細胞毒性，故化療病人常伴有免疫抑制。放射治療也有同樣副作用。
(3)生理性因素：一些生理性因素如新生兒未成熟和老年人的退化，使他們都存在生理性免疫功能低下，這也是SID的常見原因。
2.常見發病因素
(1)蛋白質-熱能營養不良、鐵缺乏癥、鋅缺乏癥、維生素A缺乏癥、肥胖癥。
(2)放射線，抗體，糖皮質激素，環孢素，細胞毒性藥物，抗驚厥藥物。
(3)染色體異常，染色體不穩定綜合征，酶缺陷，血紅蛋白病，張力性肌萎縮癥，先天性無脾癥，骨骼發育不良。
(4)組織細胞增生癥，類肉瘤病，淋巴系統腫瘤，白血病，霍奇金病，淋巴組織增生性疾病，再生障礙性貧血。
(5)免疫系統未成熟或“無經驗”。
(7)糖尿病，蛋白質丟失性腸病，腎病綜合征，尿毒癥，外科手術和外傷，器官退化。
(二)發病機制
1.感染 感染可至免疫缺陷病，為致SID的常見原因。人類免疫缺陷病毒(HIV)感染致獲得性免疫缺陷病(aquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是感染引起SID的典型例子。事實上任何一次感染都可能在不同程度上引起暫時性免疫損傷。
2.營養紊亂 營養紊亂常為SID的重要原因，我國從1980年開始對缺鎂引起免疫損傷的機制和治療進行了廣泛研究;1990年又報告了亞臨床維生素A等營養素缺乏致免疫缺陷，并發現了維生素A缺乏，常有自然殺傷細胞活性下降、淋巴組織萎縮、CD4 T細胞減少、B細胞產生抗體能力下降、黏膜局部免疫反應減弱、總IgA和分泌型IgA抗體減少等;缺鋅可至細胞毒性T細胞活性下降、巨噬細胞殺菌能力受損、缺乏T細胞輔助、B細胞產生抗體能力下降、皮膚黏膜屏障功能受損;缺鐵可至淋巴細胞增殖反應減弱、IL-6，IL-4活性下降、中性粒細胞殺菌能力下降、B細胞抗體合成轉換得不到T細胞輔助而分泌抗體能力下降，IgG亞類缺陷等，證實了營養障礙帶來的有關SID的種種問題。中度或重度蛋白質-熱能營養不良常伴有多種微量元素和維生素缺乏，從而更進一步影響免疫功能。
3.臨床疾病 一些臨床疾病除具本身的病理改變之外，常伴有某些免疫功能低下;如腎病綜合征的低IgG血癥，腫瘤患者的細胞免疫功能低下等。
4.生理性因素 嬰幼兒的免疫功能未成熟和老年人的免疫功能退化，使他們都存在生理性免疫功能低下，這也是SID的常見原因。
5.醫源性因素 藥物如糖皮質激素、細胞毒性藥物及放射性照射等均可引起SID。在自身免疫性疾病，腫瘤等多種疾病的治療中，常采用這些治療手段，均要警惕SID的發生。
小兒繼發性免疫缺陷病的癥狀
免疫缺陷病的臨床表現因病因不同而極為復雜，但其共同表現卻較為集中，尤其是反復感染。若存活期長，還易發生腫瘤和自身免疫性疾病。多數原發性免疫缺陷病(PID)有明顯遺傳趨向，在篩查可疑病例和尋找帶病者時更要詳細詢問家族史，而不利環境因素和其他基礎疾病則可能是繼發性免疫缺陷病(SID)的重要線索。SID的臨床表現與PID大致相同，但其程度往往輕于后者，治療效果也較好，反復感染是突出表現，并發腫瘤與自身免疫性疾病的機會相對較少。SID?？刹榈皆l病及引發因素，臨床常有原發病的表現。
SID發病完全依賴原發疾病或不利的環境因素的狀況，因而反復或慢性感染可發生于任何年齡。免疫缺陷病表現千變萬化，臨床醫師應根據一些普遍規律進行有目的的篩查，以下常出現的共同表現是篩查的重要線索：
1.免疫缺陷病的一般性臨床表現 簡略歸納如下：
(1)最常見的臨床表現：反復呼吸道感染、嚴重細菌感染、持續性感染，對抗感染治療效果不顯。
(2)常見的臨床表現：生長發育滯緩、多次機會感染、皮膚病變(皮疹，脂溢性皮炎、膿皮病、膿腫、禿發、濕疹、毛細血管擴張、病毒疣)、頑固性鵝口瘡、腹瀉和吸收不良、慢性鼻竇炎和乳突炎、復發性支氣管炎和肺炎、自身免疫反應的證據、淋巴結和扁桃體缺如、血液學異常(再生障礙性貧血、溶血性貧血、血小板減少性紫癜、中性粒細胞減少)。
(3)較少見的臨床表現：體重下降、發熱、慢性結合膜炎、牙周炎、淋巴結腫大、肝脾腫大、嚴重病毒感染、慢性肝病、關節痛或關節炎、慢性腦炎、復發性腦膜炎、皮膚化膿性壞疽、膽道炎或肝炎、疫苗接種擴散、支氣管擴張、尿路感染、臍帶脫落延遲、慢性口腔炎。
2.反復或慢性感染 反復和慢性感染是免疫缺陷病最常見表現，患兒常需持久用抗生素。感染以呼吸道最多見，如復發性或慢性中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎或肺炎;其次是胃腸道感染;皮膚感染可為膿癤、膿腫或肉芽腫。也可見全身感染，如膿毒血癥、敗血癥、腦膜炎和骨、關節炎。
一般規律是，抗體缺陷易發生化膿性感染，T細胞缺陷時則易發生病毒、真菌或原蟲感染。補體成分缺陷好發生奈瑟菌素感染。中性粒細胞缺陷時病原體常為金黃色葡萄球菌。在免疫缺陷病人中感染的病原菌毒力往往不強，常為機會感染。多數病人感染后治療效果不好，用抑菌劑效果更差，必需使用殺菌劑，且劑量大，療程長。
3.腫瘤和自身免疫性疾病 免疫缺陷病病人易患自身免疫性疾病和腫瘤，SID較PID患者并發自身免疫病及腫瘤的機會較少。
病人如果具有可以引起SID的某些疾病和因素，特別是當表現有對感染易感性增加的某些臨床特點時，應懷疑有SID的存在。感染的易感性增加未必都是免疫缺陷，因此需進一步做相應的免疫功能檢查，以確定有無免疫缺陷以及屬于免疫系統哪一方面的缺陷。
小兒繼發性免疫缺陷病的診斷
小兒繼發性免疫缺陷病的檢查化驗
免疫缺陷病的病因復雜，其實驗室檢查手段更為多樣，應結合家族史、病史、體檢，選擇相關項目?？傊?，凡反復不明原因感染發作，均應考慮免疫缺陷的可能性，當找不到明確誘因，且有陽性家族史，更應想到PID的可能性。但無論診斷PID或SID均應有相應實驗室檢測依據，以明確免疫缺陷的性質。免疫網絡極為復雜，測定全部免疫細胞和免疫分子幾乎不可能。有些實驗技術在一般醫療機構也無法開展，需在研究中心進行，為避免不必要的檢測，在作免疫缺陷病實驗室項目選擇時，可分為3個層次進行：過篩試驗、進一步檢查、特殊或研究性實驗?，F歸納如下：
1.初篩試驗 B細胞缺陷、IgG、A、M水平，同族凝集素、噬異凝集素、抗鏈球菌溶血素“O”抗體、分泌型IgA水平、T細胞缺陷、外周血淋巴細胞計數及形態、胸部X線胸腺影、遲發皮膚過敏試驗(腮腺炎、念珠菌、破傷風類毒素、毛霉菌素、結核菌或衍化生物)、吞噬細胞缺陷、白細胞計數及形態學、NBT試驗、IgE水平測定、補體缺陷、CH50活性、C3水平、C4水平。
2.進一步檢查 B細胞計數(CDL9或CD20)、IgG亞類，IgD和IgE水平、抗體反應(破傷風、白喉、風疹、流感桿菌疫苗)、抗體反應(傷寒、肺炎球菌疫苗)、側位X線咽部腺樣體影、T細胞亞群計數CD3/CD4/CD8、絲裂原增殖反應或混合淋巴細胞培養、HLA配型染色體分析、化學發光試驗、白細胞動力觀察(白細胞特殊、形態，移動和趨化性)、吞噬功能測定、殺菌功能測定、調理素測定、各補體成分測定、各補體成分測定(C3a、C4a、C4d、C5a)。
3.特殊/研究性實驗 進一步B細胞表型分型、淋巴結活檢、抗體反應［嗜菌體(ΦX) 174，鎖孔蟲戚血蘭素(KLH)］、體外Ig合成、B細胞活化增殖功能、基因突變分析、體內Ig半衰期、進一步T細胞表型分析、細胞因子及其受體測定(如IL-2、IFN-γ、TNF-α)、細胞毒細胞功能［自然殺傷細胞(NK)、細胞毒性T細胞(CTL)、抗體依賴性殺傷細胞(ADCC)］、腺苷脫氨酶(ADA)、嘌呤核苷磷酸酶(PNP)、皮膚、胸腺活檢、胸腺素測定，細胞活化/增殖功能、黏附分子測定(CDL1b/CDL8、選擇素配體)、變形性黏附和凝集功能測定、氧化代謝功能測定、酶測定［髓過氧化酶(MPO)、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)、NAD、氧化酶］、基因突變分析、補體旁路測定、補體功能測定、趨化因子、免疫黏附、同種異體分析。
X線檢查：結合正側位胸部透視或平片，注意胸腺影的存在及大小。6個月內幼嬰缺乏胸腺影，提示胸腺發育不良。鼻咽部腺樣體組織很小或無陰影也為診斷細胞免疫缺陷的直接線索，均宜結合臨床淋巴結觸診及細胞免疫檢測確診，并有助于鑒別診斷。
小兒繼發性免疫缺陷病的鑒別診斷
應注意與原發性免疫缺陷病鑒別，SID與原發性免疫缺陷病(PID)的重要區別在于：
1.SID常為免疫系統多環節受損 PID幾乎都是特定的單基因缺失，導致相應的免疫活性細胞或免疫分子受損，表現出這種功能的完全缺失，且為不可逆的改變;而SID常為免疫系統多環節受損，但受損程度較PID輕，僅為部分功能受損，表現為免疫功能低下(immunocompromise)。
2.SID為后天環境因素引發 PID系關鍵位基因突變，除非免疫重建，否則其免疫功能缺陷將為終身性，SID為后天環境因素致免疫功能缺陷，雖也能影響基因表達，但僅系基因不完全性表達障礙，去除不利因素之后，免疫功能將可能恢復正常。
小兒繼發性免疫缺陷病的并發癥
反復發生各種感染或機會感染，生長發育延緩，常見敗血病、腦膜炎、骨髓炎等深部嚴重感染，反復呼吸道感染和肺炎;可發生再障溶血性貧血和血小板減少，可發生壞疽性膿皮病，支氣管擴張，以及嚴重的接種后反應，并可并發腫瘤和自身免疫性疾病等等。
小兒繼發性免疫缺陷病的預防和治療方法
免疫和感染等之間的關系復雜，免疫缺陷固然可引起感染或成為腫瘤和自身免疫病的發病基礎，但感染或腫瘤和營養不良也會造成繼發性免疫缺陷病。惡性腫瘤、營養不良、細胞毒藥物以及治療用免疫抑制劑和代謝性疾病等，經證明均可引起不同類型的繼發性免疫缺陷。因此臨床應予以警惕。
AIDS尚無法治療，但是可以預防。最強大的預防武器是宣傳教育。能預防HIV感染的疫苗稱預防性疫苗，而能阻止感染后進展成AIDS的疫苗稱治療性疫苗。至今尚無有明確應用前景的HIV疫苗可供廣泛使用。疫苗研制中的主要困難在于對HIV致病機制和宿主對HIV的免疫應答了解仍不夠。另一重要障礙是HIV變異株的不斷出現。在HIV感染者中，HIV-1的突變率為每年～1%。這就意味著，每個HIV(+)者體內不是只有一株病毒，而是有一群HIV變異株。每一變種的致病性、生長速度和傳播特性均各異。HIV的遺傳變異將影響其致病機制。
一個好的預防性疫苗應是很小的劑量就能誘導出長期穩定的、全身和黏膜的保護性免疫，并對世界上流行的抗原性不同的HIV株均有保護作用。它必須有效、安全、穩定、易保存，使用簡便和價廉。
小兒繼發性免疫缺陷病的西醫治療
(一)治療
SID治療原則上是根治原發病及免疫替代治療和對癥治療，替代治療和對癥治療均要視免疫缺陷的類型及后果而定，因在何種因素影響下，產生何種特殊免疫異常并不十分明了，故只有根治原發病，才有可能徹底糾正SID。
1.一般治療 要加強宣傳與護理，采取有效措施預防感染，合并感染時應用合適的抗生素治療，針對各種情況進行對癥治療，如WAS病人發生血小板減少性嚴重出血，可輸新鮮血小板及維生素D或甲狀旁腺素。有T細胞缺陷病人應禁種活疫苗，以防發生嚴重感染。有一定抗體反應者可考慮給予死疫苗接種，細胞免疫缺陷病人不宜接種存活的疫苗如口服灰髓炎疫苗，以免感染患兒。有些病例需長期給予抗生素以預防感染。
已確診為T細胞缺陷患兒不宜輸新鮮血制品，以防發生移植物抗宿主反應(GVHR)，必需輸血或新鮮血制品時，應先用射線(2000～3000rad)處理，血制品還要嚴格篩查CMV，以防血源性CMV感染。PID患兒一般不作扁桃體和淋巴結切除術，脾切除術視為禁忌，糖皮質激素類藥物應慎用。
肺囊蟲性肺炎(PCP)是細胞免疫缺陷病人和HIV感染重要的并發癥，當1歲內CD4 細胞計數<1500/μl或任何年齡組CD4 細胞占總淋巴細胞<25%時，均應預防PCP感染。
2.替代治療 替代治療的原則是“缺什么，補什么”。大約80%PID患兒伴有不同程度IgG或其他抗體缺乏，因此補充IgG(IVIG)是最常見的替代治療措施。其他替代治療包括特異性免疫血清，輸白細胞，細胞因子(轉移因子，胸腺素)。某些市售免疫調節藥物對PID的療效并不滿意，需要認真分析、利用。紅細胞內有大量嘌呤核苷磷酸酶(PNP)和腺苷脫氨酶(ADA)，因而用洗滌紅細胞可以治療PNP，ADA缺陷癥患者，輸注白細胞可用于治療中性粒細胞功能缺陷伴嚴重感染者。阿地白介素(IL-2)可用于治療SCID，但僅可能對IL-2表達異常的SCID有效。
3.免疫重建 免疫重建是采用正常細胞或基因片段植入病人體內，使之發揮其功能。以期能持久地糾正免疫缺陷狀態。免疫重建的方法有胸腺組織移植、干細胞移植、骨髓移植和基因治療。
4.胸腺組織移植 胎兒胸腺組織移植：將16周以內的胚胎胸腺植于腹膜下或皮下用于治療細胞免疫缺陷病，尤其是胸腺發育不全癥。胎兒胸腺移植后很快(常在數天內)出現胸腺重建的表現，并持續存在。胎兒胸腺組織來之不易，使胸腺移植的使用受到很大限制。
5.干細胞移植 臍血干細胞移植：臍血富含造血干細胞，可作為免疫重建的干細胞重要來源。無關供體配型臍血干細胞移植后GVRH較無關供體配型骨髓(matched unrelated marrow donor，MUD)移植為輕，也是選用該方法的原因。無關供體配型移植無論是臍血或骨髓，均應進行移植前后免疫抑制治療，故使免疫功能重建延遲和增大繼發感染的機會。同胞純合子臍血于細胞移植則可不必進行免疫抑制治療，因此成功率明顯增高。外周血干細胞移植將CD34 細胞分離，在體外無菌擴增或定向培養后，再靜脈輸注病人。
6.骨髓移植
(1)同種異體同型合子骨髓移植：取自同胞兄弟，HLA-A和HLA-B同源，混合淋巴細胞培養(MLC)無反應的骨髓為供體。若病兒尚存在部分T細胞功能，MLC呈陽性反應時，于移植前后均應給予免疫抑制治療。移植成功的病列，GVRH可自行消失，也有呈慢性GVRH者。卡氏肺囊蟲肺炎的磺胺類藥物預防要持續到免疫功能恢復正常為止。應持續監測巨細胞病毒(CMV)抗體，CMV抗體呈陽性者，可給予抗病毒治療。
(2)同種異體半合子骨髓移植：在同胞中僅有1/4機會為同型合子，非同胞同種異體中，同型合子的機會幾乎為零。為此可采用同種異體半合子骨髓供體，常為家庭成員父母或兄弟。B細胞移植的成功率較T細胞移植低，且常發生慢性GVRH。半合子骨髓移植現已代替胸腺上皮細胞移植和胎肝移植。
(3)無關供體配型骨髓移植(MUD)：隨著一些國家和地區骨髓庫的建立，無關供體骨髓移植變為可能。在近年已很盛行。MUD移植可不必移除T細胞，但在移植后均應接受免疫抑制治療。MUD移植成功率約為50%，5歲以內接受移植者，成功率可達85%。
7.基因治療 許多原發性免疫缺陷病的突變基因已被克隆，其突變位置已經確立，這給基因治療打下了基礎。將正常的目的基因片段整合到病人干細胞基因組內(基因轉化)，被目的基因轉化的細胞經過有絲分裂，使轉化的基因片段能在病人體內復制而持續存在，并發揮功能。理論上講，凡骨髓移植成功的疾病均是基因治療的指針。
基因治療的主要程序包括：分離外周血或骨髓中的CD34 細胞，體外在生長因子和輔助細胞存在下，使其擴增又不進行分化(即保持CD34 細胞的原始特征)。在體外，CD34 與帶有目的基因的載體病毒共培養，使CD34 細胞被目的基因轉化，將目的基因轉化的CD34 細胞靜脈輸入患者體內。
(二)預后
繼發性免疫缺陷病較PID預后好，往往表現輕度免疫功能缺陷，且常為可逆性變異，及時去除不利因素之后，有望恢復正常免疫功能。
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