老年人霍奇金淋巴瘤
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霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)是淋巴系統(tǒng)的一種獨特的惡性疾病，開始常發(fā)生于一組淋巴結(jié)，然后擴散到其他淋巴結(jié)或結(jié)外器官、組織。其組織病理學特征為惡性Reed-Sternberg(里-斯)細胞的出現(xiàn)和適當數(shù)量的細胞背景。根據(jù)其外觀和里-斯細胞、淋巴細胞以及纖維化的相對比例可分為4種組織學類型：淋巴細胞為主型、結(jié)節(jié)硬化型、混合細胞型和淋巴細胞耗竭型。組織學亞型是決定患者臨床表現(xiàn)、預(yù)后和恰當治療的主要因素。
目錄 |
老年人霍奇金淋巴瘤的病因
(一)發(fā)病原因
霍奇金淋巴瘤至今病因不明，EB病毒的病因研究最受關(guān)注，約50%患者的RS細胞中可檢出EB病毒基因組片段。已知具有免疫缺陷和自家免疫性疾病的患者霍奇金淋巴瘤的發(fā)病危險增加。單合子孿生子霍奇金淋巴瘤患者其同胞的發(fā)病危險高99倍，可能是由于對病因存在相同的遺傳易感性和(或)相同的免疫異常。本病的病因及發(fā)病機制尚待進一步研究。
(二)發(fā)病機制
1.病理組織學 霍奇金淋巴瘤病理組織學主要表現(xiàn)：
(1)病變部位淋巴結(jié)等正常淋巴組織結(jié)構(gòu)全部或部分破壞。
(2)呈現(xiàn)多種非腫瘤性反應(yīng)性細胞成分，多為淋巴細胞，并可見漿細胞、嗜酸粒細胞、中性粒細胞、組織細胞、成纖維細胞及纖維組織。在多種反應(yīng)性細胞成分背景中散在數(shù)量不等的典型RS細胞及其變異型。典型RS細胞為雙核或多核巨細胞，核仁嗜酸性，大而明顯，胞質(zhì)豐富。若細胞表現(xiàn)對稱的雙核稱“鏡影細胞”。RS細胞及不典型(變異型)RS細胞是霍奇金淋巴瘤的真正腫瘤細胞。最近應(yīng)用單細胞顯微技術(shù)結(jié)合免疫表型和基因型檢測證明RS細胞來源于淋巴細胞，主要來源于B淋巴細胞。
2.病理組織學分類 近30余年來國際上廣泛采用1965年制定的霍奇金淋巴瘤Rye分類方案。新近提出的WHO分類將霍奇金淋巴瘤分為結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型(nodular lymphocyte-predominant，NLPHL)和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(classical HL)。結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型組織學表現(xiàn)多呈結(jié)節(jié)性生長方式.背景多為淋巴細胞及上皮樣組織細胞。典型的RS細胞罕見，大多數(shù)為變異的淋巴細胞和組織細胞稱L/H(lymphocytic/histocytic)細胞，細胞核呈多形性有空泡，核仁小，近核周，似“爆玉米花樣”故又稱爆玉米花(popcorn)細胞，L/H細胞表達B細胞相關(guān)抗原(CD19、CD20、CD22、CD79a)陽性，上皮細胞膜抗原(EMA)陽性而CD15及CD30均陰性。臨床多表現(xiàn)頸部限局性病變，局部治療療效好，預(yù)后好。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤又分為結(jié)節(jié)硬化型(nodular sclerosis)、富于淋巴細胞經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(lymphocyte-rich classical HL)、混合細胞型(mixed cellularity HL)和淋巴細胞減少型(lymphocyte depletion HL)4個亞型，與Rye分類雷同。歐美發(fā)達國家以結(jié)節(jié)硬化型多見，我國以混合細胞型較多。WHO分類較好地反映了不同組織學類型與其病程、臨床生物學特征及預(yù)后的相關(guān)性。目前我國正在推廣應(yīng)用WHO分類。
老年人霍奇金淋巴瘤的癥狀
1.淋巴結(jié)腫大 淋巴結(jié)腫大是霍奇金淋巴瘤的最常見臨床表現(xiàn)，90%患者以淋巴結(jié)腫大就診，約70%表現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大，50%具有縱隔淋巴結(jié)腫大。淋巴結(jié)腫大常呈無痛性、進行性腫大。
2.淋巴結(jié)外器官受累的臨床表現(xiàn) 霍奇金淋巴瘤原發(fā)淋巴結(jié)外器官或組織少見(<10%)，原發(fā)結(jié)外或病變晚期累及淋巴結(jié)外器官可造成相應(yīng)器官的解剖和功能障礙，引起多種多樣的臨床表現(xiàn)(參閱非霍奇金淋巴瘤臨床表現(xiàn))。
3.全身癥狀 初診時多數(shù)患者無明顯全身癥狀，20%～30%患者表現(xiàn)發(fā)熱、盜汗、消瘦。發(fā)熱可為低熱，有時為間歇高熱(Pel-Ebstein熱)。此外可有瘙癢、乏力等。
4.不同組織學類型的臨床表現(xiàn) 結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型占HL的4%～5%。發(fā)病的中位數(shù)年齡為35歲，男性多見，男女之比3∶1。病變通常累及周圍淋巴結(jié)，初診時多為早期限局性病變，約80%屬Ⅰ、Ⅱ期。自然病程緩慢，預(yù)后好。治療完全緩解率可達90%，10年生存率約90%。但晚期(Ⅲ、Ⅳ期)患者預(yù)后差。富于淋巴細胞型經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤約占6%，平均年齡較大，男性多見。臨床特征介于結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型與經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤之間，常表現(xiàn)為早期限局性病變，罕見巨塊病灶、縱隔病變及B癥狀，預(yù)后較好，但生存率較NLPHL低。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的結(jié)節(jié)硬化型在發(fā)達國家最常見，占60%～80%。多見年輕成人及青少年，女性略多。常表現(xiàn)縱隔及膈上其他部位淋巴結(jié)病變。預(yù)后較好。混合細胞型在歐美國家占15%～30%。不同年齡均可發(fā)病。臨床表現(xiàn)腹腔淋巴結(jié)及脾病變更常見，就診時約半數(shù)患者已處晚期(Ⅲ、Ⅳ期)，預(yù)后較差。淋巴細胞減少型少見，約1%。多見于老年人及人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者。常累及腹腔淋巴結(jié)、脾、肝和骨髓，診斷時通常已廣泛播散，易發(fā)生血行播散。常伴全身癥狀，病情進展迅速，預(yù)后不良。
5.臨床分期與播散方式
(1)臨床分期：霍奇金淋巴瘤的病變范圍(分期)采用Ann Arbor/Cotswords分期系統(tǒng)。根據(jù)全身癥狀、體檢、實驗室檢查及影像學檢查等臨床分期檢查確定病變范圍為臨床分期(clinical staging，CS);在臨床分期基礎(chǔ)上對病變部位(受累淋巴結(jié)及器官)進行必要的活檢，以及剖腹探查，脾切除術(shù)進一步確定病變范圍及性質(zhì)為病理分期(pathologic staging，PS)。準確的分期是制定正確治療方案的重要依據(jù)。由于近年報道根據(jù)臨床分期與根據(jù)剖腹探查病理分期制定的擴大野照射療效間無顯著差異，以及化療的早期應(yīng)用和剖腹探查招致的并發(fā)癥和延遲治療，剖腹探查已不再作為分期檢查的常規(guī)方法。
(2)播散方式：霍奇金淋巴瘤通常表現(xiàn)由原發(fā)灶沿淋巴路向鄰近淋巴結(jié)有規(guī)律的逐站播散。晚期發(fā)生血行播散。
原因不明的進行性淋巴結(jié)腫大、縱隔腫塊、腹部腫塊及原因不明的長期發(fā)熱或間歇熱等應(yīng)想到霍奇金淋巴瘤的可能，應(yīng)及時進行淋巴結(jié)等活體組織檢查，取得病理組織學診斷。
老年人霍奇金淋巴瘤的診斷
老年人霍奇金淋巴瘤的檢查化驗
1.血象及生物化學檢查 貧血多見于晚期患者，為正色素、正細胞性貧血。偶見溶血性貧血，2%～10%患者Coombs試驗陽性。少數(shù)病例可出現(xiàn)中性粒細胞增多。外周血淋巴細胞減少(<1.0×109/L)、血沉增快、血清乳酸脫氫酶升高可作為病情檢測指標。
2.免疫學檢查 本病存在細胞免疫缺陷，表現(xiàn)遲發(fā)性皮膚免疫反應(yīng)低下。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的RS細胞CD15及CD30抗原表達陽性，是識別RS細胞的重要免疫標志。
當疑有縱隔、肺門淋巴結(jié)及肺部淋巴瘤時，可作胸后前位及側(cè)位X線攝片。骨X線檢查核素掃描等。
老年人霍奇金淋巴瘤的鑒別診斷
本病鑒別診斷(參閱非霍奇金淋巴瘤部分)常需與淋巴結(jié)核、病毒感染如傳染性單核細胞增多癥、結(jié)節(jié)病以及非霍奇金淋巴瘤等鑒別。并應(yīng)注意與轉(zhuǎn)移癌鑒別。頸部淋巴結(jié)腫大應(yīng)排除鼻咽癌、甲狀腺癌等，縱隔腫塊需除外肺癌、胸腺瘤，腋下淋巴結(jié)腫大應(yīng)與乳腺癌鑒別。
以上疾病的鑒別主要依靠病理組織學檢查，病理組織學診斷是霍奇金淋巴瘤確診的主要依據(jù)，必不可少。病理學診斷通常要具有典型的RS細胞，并需結(jié)合淋巴細胞、漿細胞、嗜酸粒細胞等多種反應(yīng)性細胞成分背景的總體組織象，以及參考CD15、CD30等免疫標志做出病理診斷。臨床醫(yī)生則應(yīng)綜合患者臨床表現(xiàn)及病理檢查結(jié)果做出全面診斷，包括霍奇金淋巴瘤的病理類型及臨床分期。
老年人霍奇金淋巴瘤的并發(fā)癥
主要并發(fā)多臟器功能損害，個別可轉(zhuǎn)化為白血病等。
老年人霍奇金淋巴瘤的預(yù)防和治療方法
血液系統(tǒng)惡性疾病包括惡性淋巴瘤預(yù)防的主要措施應(yīng)注意避免引起本病的發(fā)病因素。
1.預(yù)防病毒感染，如EB病毒、成人T淋巴細胞病毒、艾滋病毒等，在春秋季節(jié)防治感冒，加強自身防護，克服不良生活習慣。
2.去除環(huán)境因素，如避免接觸各種射線及一些放射性物質(zhì)。避免接觸有關(guān)的毒性物質(zhì)，如苯類、氯乙烯、橡膠、砷、汽油、有機溶劑涂料等。
3.防治自身免疫缺陷疾病，如各種器官移植后免疫功能低下狀態(tài)，自身免疫缺陷疾病，各種癌癥化療后等。因移植物抗宿主病或免疫抑制劑均能激活病毒并促其誘導(dǎo)淋巴組織的增生作用。
4.保持樂觀、自信的健康心態(tài)，適當體育鍛煉，有助于機體免疫功能的穩(wěn)定，及時清除外來因素的侵襲。
5.對危險人群或發(fā)現(xiàn)危險因素者，做到早期診斷、早期綜合治療。
對本病的治療應(yīng)是全面的，除針對病因的治療外，還包括營養(yǎng)的補充，必要時作中心靜脈插管與胃腸外全營養(yǎng)，根據(jù)需要補充血液制品。合并癥防治的成敗往往對疾病的預(yù)后有重大的影響，特別是免疫抑制階段機會感染的防治。在我國特別要注意結(jié)核、真菌感染、肝炎與巨細胞病毒感染等。
老年人霍奇金淋巴瘤的西醫(yī)治療
(一)治療
1.早期霍奇金淋巴瘤的治療
(1)早期霍奇金淋巴瘤的傳統(tǒng)治療：放射治療是Ⅰ、Ⅱ期及Ⅲ1A期HL傳統(tǒng)的治療方法。20世紀60年代Kaplan等確定了腫瘤根治的照射劑量3600～4400cGy/4～5周，及采用擴大野照射技術(shù)，照射野包括病變淋巴結(jié)區(qū)及臨床未發(fā)現(xiàn)病灶的鄰近淋巴結(jié)區(qū)。設(shè)計了斗篷野(mantle野)、鋤形野、盆腔野。鋤形野加盆腔野組成倒Y野。次全淋巴結(jié)照射(sub-total nodual irradiation，STNI)包括斗篷野加鋤形野。全淋巴結(jié)照射(total nodal irradiation，TNI)包括斗篷野和倒Y野。
Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ1A期HL傳統(tǒng)的標準治療采用STNI(膈上病變可不予盆腔野照射)或TNI。Ⅰ期、Ⅱ期患者10年生存率約90%，Ⅲ1A期70%～80%。
(2)早期(CSⅠ、Ⅱ期)HL治療的新認識和新策略：現(xiàn)代放療和化療的應(yīng)用使霍奇金淋巴瘤已成為可治愈性腫瘤，但大量長期生存患者的隨診結(jié)果顯示15年死亡率較普通人群高31%，死亡原因中第二腫瘤占11%～38%(實體瘤和急性非淋巴細胞白血病)，急性心肌梗死13%，肺纖維化1%～6%。此外還可引起不育以及畸形等。MOPP及COPP化療方案中烷化劑(氮芥、環(huán)磷酰胺)及丙卡巴肼可導(dǎo)致急性非淋巴細胞白血病及不育，ABVD方案中阿霉素等蒽環(huán)類藥可造成遲發(fā)心臟損害如心力衰竭。博來霉素可產(chǎn)生肺纖維化。放療可引起實體瘤(如肺癌、乳腺癌)，心臟損害使急性心肌梗死的危險增加3倍(斗篷野照射)，放射性肺炎(斗篷野照射)及不育(照射卵巢、睪丸)。在對HL治療遠期并發(fā)癥新認識的基礎(chǔ)上，提出了防止和減少遠期嚴重并發(fā)癥、提高生存質(zhì)量的新治療策略。
目前早期霍奇金淋巴瘤的治療主要根據(jù)患者臨床分期結(jié)合預(yù)后因素制定新的治療策略。主要不良預(yù)后因素包括：年齡>50歲、B癥狀(主要指發(fā)熱、消瘦)、縱隔或脾巨大腫塊病變(巨大腫塊指腫塊最大直徑≥10cm，縱隔巨大腫塊指后前位胸部X線片腫塊最大直徑≥胸椎5～6水平胸腔內(nèi)徑的1/3)、病變≥3個淋巴結(jié)區(qū)受累、血沉快(≥30mm/h伴有B癥狀，≥50mm/h不伴有B癥狀)。早期(CSⅠ、Ⅱ期)霍奇金淋巴瘤根據(jù)上述預(yù)后因素分為預(yù)后良好組(無上述不良預(yù)后因素)及預(yù)后不良組(具有1個或更多不良預(yù)后因素)，并分別制定不同的治療策略。
90年代以來分析百萬電子伏特X線的治療資料得出達到照射野內(nèi)腫瘤控制率98%，亞臨床灶腫瘤照射量為32.4Gy，<6cm腫瘤照射量為36.9Gy，>6cm腫瘤照射劑量37.4Gy。新資料表明照射劑量可適當減少。根據(jù)放療和化療作用的不同特點和遠期并發(fā)癥的不同，取長補短有機結(jié)合，可適當減少放射劑量及縮小放射野，同時適當減少化療周期數(shù)及減少烷化劑的應(yīng)用。適量應(yīng)用蒽環(huán)類藥及博來霉素可減少心臟損害和肺毒性的并發(fā)癥。采用ABVD化療方案可避免第二腫瘤和不育，從而在保持或提高早期(Ⅰ、Ⅱ期)霍奇金淋巴瘤治愈率的前提下，減少遠期并發(fā)癥，改善生活質(zhì)量。Diehl等推薦CS Ⅰ-Ⅱ期無不良預(yù)后因素的患者可采用擴大野照射(DT 30～36Gy);或4～6周期化療(如ABVD方案)加病灶野放療(DT 20～36Gy)。CSⅠ、Ⅱ期伴有不良預(yù)后因素的患者可采用4～6周期化療加病灶野放療(DT 20～36Gy)。
2.晚期(Ⅲ、Ⅳ期)霍奇金淋巴瘤的治療 聯(lián)合化學治療是晚期(Ⅲ、Ⅳ期)霍奇金淋巴瘤的主要治療手段。常用的聯(lián)合化療方案有MOPP、COPP、ABVD和ABVD/MOPP(或COPP)交替方案。MOPP或COPP治療完全緩解率70%～80%，ABVD治療完全緩解率75%～82%，ABVD/MOPP交替方案完全緩解率83%～89%。應(yīng)用聯(lián)合化療治療達完全緩解后需再給予2個周期的鞏固化療。通常共需6～8個周期。Ⅲ、Ⅳ期患者治愈率50%～70%。巨塊病灶或殘存病灶可加病灶野放療。
3.挽救治療 晚期HL應(yīng)用ABVD或MOPP(COPP)/ABVD聯(lián)合化療方案完全緩解率約80%，復(fù)發(fā)率約30%，治愈率約65%，尚不令人滿意。初治應(yīng)用聯(lián)合化療不能達到完全緩解的難治病例或完全緩解后復(fù)發(fā)病例需給予挽救治療。
(1)初治單獨放射治療后復(fù)發(fā)病例可給予聯(lián)合化療，仍可取得良好的療效。總生存率與初治接受放、化療綜合治療無顯著差異。
(2)初治聯(lián)合化療完全緩解后超過12個月以上的延遲復(fù)發(fā)病例應(yīng)用最初的化療方案仍可取得良好療效，長期生存率約45%。
(3)初治聯(lián)合化療方案如MOPP和COPP不能達到完全緩解的病例或完全緩解后12個月內(nèi)短期復(fù)發(fā)病例，應(yīng)改用與原化療方案無明顯交叉耐藥性的新方案，如MOPP或COPP改為ABVD方案;或ABVD改為COPP方案。如對MOPP及ABVD方案均耐藥可改用依托泊苷、長春瑞濱、司莫司汀等藥組成新的化療方案。短期復(fù)發(fā)病例上述挽救化療療效不佳，長期生存率約14%。
(4)短期(12個月內(nèi))復(fù)發(fā)病例及初治聯(lián)合化療方案不能達到完全緩解的難治病例，可進行大劑量化療聯(lián)合自體造血干細胞移植治療，其中化療尚敏感的病例療效較好，長期生存率為30%～50%，化療耐藥病例僅約20%。
(二)預(yù)后
下列各種因素在霍奇金病初診時有提示預(yù)后價值：①疾病的臨床分期：疾病的范圍愈小，預(yù)后愈好;②組織學亞型：淋巴細胞為主型和結(jié)節(jié)硬化型較混合細胞型預(yù)后為佳，而后者又較淋巴耗竭型為佳;③腫瘤細胞負荷大者差;④全身癥狀：發(fā)熱、盜汗、體重減輕較之無這些癥狀者差;⑤年齡：>40歲者較差;⑥疾病部位的數(shù)目、結(jié)外病變的數(shù)目以及有無骨髓病變;⑦性別：女性較男性疾病進展慢。
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