重組乙型肝炎疫苗
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重組乙型肝炎疫苗
拼音名：Chongzu Yixingganyan Yimiao
英文名：Recombinant Hepatitis B Vaccine
書頁號：2000年版二部-1114
本品系由重組酵母或重組CHO工程細胞表達的乙型肝炎表面抗原，經純化、滅活及加入佐劑吸附制
成。前者為重組酵母乙型肝炎疫苗，后者為重組CHO乙型肝炎疫苗。
【制法】取國家批準的重組酵母乙型肝炎疫苗的原始菌種，經一代擴增，制成生產菌種，逐級擴增后接
種于發酵罐，在適宜溫度和時間內進行三級發酵，收集細胞，經破碎，吸附粗提，疏水色譜法精提乙型肝炎表
面抗原，再經硫氰酸鹽處理，除菌濾過，甲醛滅活，氫氧化鋁吸附等，加入硫柳汞作為防腐劑。
取國家批準的重組CHO乙型肝炎疫苗的細胞株，用靜置培養或旋轉法培養細胞，當乙型肝炎表面抗原
的分泌量達到每1.0mg/L時，收獲培養液，經硫酸銨鹽析，2～3次密度梯度離心和色譜法純化后，再經濃
縮，除菌濾過，甲醛滅活，氫氧化鋁吸附等，加硫柳汞作為防腐劑，分裝制成。
【性狀】本品為白色混懸液，靜置形成可搖散的沉淀。
【鑒別】取本品，照《中國生物制品規程》酶聯免疫吸附法，與已知乙型肝炎表面抗體確證其為乙型肝炎
表面抗原。
【檢查】照《中國生物制品規程》規定的方法檢查如下項目。
純度 不得低于98％。
氫氧化鋁 每1ml不得過1mg。
硫柳汞 不得過0.01％。
甲醛 不得過0.01％。
異常毒性 取本品，依法檢查，應符合規定。
熱原 取本品，依法檢查，應符合規定。
【效價測定】取本品，照《中國生物制品規程》測定，應符合規定。
酵母乙型肝炎疫苗的ED50不得過1.5μg。體外相對效力試驗抗原含量與參比苗的抗原比值不低于0.5。
CHO乙型肝炎疫苗的ED50與參比苗的ED50比值不低于1.0。
【類別】亞單位疫苗。
【規格】酵母乙型肝炎疫苗 0.5ml:5μg
CHO乙型肝炎疫苗 1ml:10μg
【貯藏與效期】在2～8℃的暗處保存。有效期2年。
血源乙肝疫苗經過十年上億人份人群接種，證明具有良好的安全性的免疫原性，但存在對生產者和獻血者健康有潛在危險性，生產成本高等缺陷，我國已經完成同重組乙肝疫苗對血源疫苗的替代工作。
目前重組乙肝疫苗主要分為酵母，（釀酒酵母和甲基營養型酵母）以及中國倉鼠卵巢細胞（Chinese Hamster Ovary cell,CHO）表達疫苗。
（一） 釀酒酵母（Saccharomyces cervisae）
1982年Valenzuela首先在釀酒酵母中成功表達乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg），1986年9月國默克公司的重級酵母乙肝疫苗首次取得專利并得到美國FDA的批準。1989年7月比利時史克比成公司的另一重組酵母乙肝炎疫苗也取得專利。目前重組酵母乙肝疫苗的生產廠家除默克公司，史克公司外，我國北京天壇生物，深圳康泰公司也大量生產該種疫苗。其優點為：酵母為低等真核微生物，易于在營養成份簡單的培養基中高密中發酵培養，利用工業化生產，表達量高，目前世界上大規模生產和上市的疫苗大多數由該表達系統制備而成。
（二） 甲基培養型酵母：
共有4種表達系統。甲基營養型酵母生產HbsAg具有培養基廉價，目的基因與酵母染色整合的優點， 不僅可克服質粒丟失，還可提高表達量。漢遜酵母（Hansenula Polymorpha .H.P）和畢赤酵母（Pichia plstoris .P.P）系統已應用于工業化生產。已上市的釀酒酵母和甲基培養型酵母表達乙肝疫苗為含HbsAg成份的疫苗。
（三） CHD疫苗： 研究證明：國產血源乙肝疫苗的保護效果至少維持9-10年，國產重組乙肝疫苗（主要為酵母疫苗）的免疫效果和免疫持久性如何，是人們關心的重點。因為乙肝病毒缺乏易感動物模型，乙肝疫苗的免疫效果考核只能應用人體考核來評價，既往研究證明應用乙肝苗阻斷HbsAg、HbeAg雙陽性母親的新一兒傳播HBV是評價乙肝疫苗的效力的最直接指標，且1-10歲兒童對乙肝疫苗反應較好。
二 CDH疫苗的效果
我們選擇新生兒和兒童作為疫苗考核對象，進行國產酵母乙肝疫苗的免疫效果和持久性研究。階段結果報告如下：
免疫效果
新生兒：
（1） 母嬰傳播阻斷保護率：應用6批國產量5ug酵母疫苗對163例HbsAg，HbeAg雙陽性母親的新生兒進行母嬰傳播阻礙斷效果考核，結果保護率在81.48-92.07%之間，遠高于文獻報道的10ug（59.2%）和20ug（74.3%）血源乙肝疫苗,與30ug血源乙肝疫苗的保護率(85.1%)相當,而進口5ugM苗(46例,)10ugA苗(58例)和10ugS酵母疫苗(30例)的保護率分別為90.33%、86.59%和92.58%。表明國產酵母疫苗免疫效果達到國外同類產品和30ug國產血源乙肝疫苗的保護水平。
（2） 抗體GMT：未發現第一針免后3、9、12月時，HbsAg、HbeAg雙陽性孕婦所生新生兒的抗體GMT與HbsAg單陽性及健康孕婦所生新生兒抗體GMT有顯著差異。
小學生：
（1） 抗體陽性率：第一針免后1年時，進口酶母疫苗，國產酵母疫苗和國產CHO疫苗抗體陽性率在第一針免疫后3、9、12月均無顯著差異。
（2） 抗體CMT比較：第一針免后一年時，進口酶母疫苗（10ug）和國產CHO疫苗（10ug）抗體GMT峰值較高，國產酵母疫苗（5ug）較低。
免疫持久性
對應用0、1、6月程序免疫的小學生進行了隨訪觀察。隨訪年及3年時，2批國產酵母疫苗具有保護性抗體（10mIU/ml）的陽轉率分別為81.48%；68.66%和92.11%；74.14%，而進口A和M疫苗分別為90.38%；69.56%和93.10%；78.05%。2批國產酵母疫苗抗體GMT分別為123.99；146.10和92.11；83.52，A和M疫苗分別為120.56；67.07和145.75；74.62。
對應用0、1、2月程序免疫的400名小學生進行了免后4年的隨訪觀察，結果3批國產酵產疫苗陽性率分別為87.50%；77.33%；79.49%，而對照M（5ug）疫苗為91.89,抗體GMT分別為：65.57；71.40；59.20和74.84。由抗體峰值6月至4年時，3批國產疫苗抗體陰轉率分別為7.2；5.26和13.79%，對照M苗為5.17%。無論抗體陽性一率，抗體GMT以及4年抗體陰轉率，3批國產疫苗和M苗間增無顯著差異。
我們最近隨該結果表明，2批國產酵母乙肝疫苗免后5年時抗體陽性率已降至70%以下，而同期血源乙肝抗體陽性率在81-69%之間。
結果表明：國產酵母重組乙肝疫苗的近期免疫效果達到了進口酵疫苗的免疫水平，但抗體陽性率和抗體GMT下降較快，考慮當前乙肝疫苗供應充足，酵母疫苗的加強接種應提到議事日程。
三、 乙肝疫苗的發展
（一）聯合疫苗：
聯合疫苗具有減少注射針次、接種副反應及提高接種覆蓋率的優點。已上市的聯合疫苗如SB公司的百白破-乙肝四聯疫苗、甲-乙肝聯合疫苗，MSD公司的流感嗜血桿菌乙型肝炎偶聯疫苗等。我國全細胞百白破-乙肝四聯疫苗和無細胞百白破-乙肝四聯疫苗已完成臨床前研究，甲-乙肝聯合疫苗的開發研究制也在進行。
（二）治療性疫苗
1） 現有疫苗增加前S基因或替換現有鋁佐劑
研究開發植物來源、細胞因子、人工合成和可生物降解的高分子聚合物等佐劑，目的在于提高細胞免疫效果，國外已有制品進行臨床研究。
2） DNA疫苗：可以肌肉細胞內表達乙肝表面抗菌原，誘導細胞免疫應答，同時具有長期表達抗原，可減少加強免疫及成本低，儲存方便的特點。
3） 增大劑量酵母疫苗（10ug/支）的生產：
我國現階段生產和使用的酵母乙肝疫苗均為5ug/支，由于以下原因：1、實際應用反映5ug酵母疫苗的抗體陽性率和滴度較低。2、我們對接種5ug疫苗的120例成人進行檢測，發現免后抗體陽性率和滴度較低，第二針免后1個月時抗體陽性率為70.00%，抗體GMT為9.83；完成全程免疫后1個月時抗體陽性率為80.77%，抗體GMT為151.46。3.MSD疫苗成人劑量為10ug/支。目前國內正進行10ug疫苗的臨床考核。此外還應結合臨床（血透析，腎臟移植等）和實際需要，生產不同劑量的乙肝疫苗。
（三）對現有疫苗生產線的生產能力進一步開發，以及研制高表達量的新一代重組乙肝疫苗，以降低成本，提高疫苗的覆蓋率。
（四）加強疫苗保護機制和免疫持久性的研究。
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