高血栓形成傾向
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高血栓形成傾向(thrombophilia)，正常止血過程各環(huán)節(jié)的失衡可以發(fā)展成血栓栓塞性疾病，并逐漸加劇。血栓栓塞性疾病是中、老年人群中發(fā)病率最高和容易引起死亡的疾病之一。由于診斷、檢測(cè)方法的改進(jìn)、人口的老齡化、生活條件的改善導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)娘嬍场②呄蛴诰米纳罘绞剑约拔鼰煛⒖诜茉兴幬锏扔绊?a href="/w/%E6%AD%A2%E8%A1%80%E6%9C%BA%E5%88%B6" title="止血機(jī)制">止血機(jī)制的失衡等，目前這類疾病的發(fā)病率正在增加。
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血栓的形成過程
正常血管壁是防止循環(huán)血小板、凝血因子粘附于內(nèi)皮下組織的重要屏障。一旦血管壁受損，血小板和內(nèi)皮下組織發(fā)生粘附，血小板被活化，隨即發(fā)生一系列的生化反應(yīng)。血小板釋放出其顆粒內(nèi)容物，如ADP、5-羥色胺，并進(jìn)一步引起血小板聚集。活化的血小板為凝血的連鎖反應(yīng)提供了催化的表面，從而加速了凝血反應(yīng)，導(dǎo)致凝血酶的產(chǎn)生及纖維蛋白形成。凝血酶又是一種強(qiáng)烈的血小板促聚劑、促使血小板聚合物形成。被激活的血小板進(jìn)一步合成血栓素A2(TxA2)和內(nèi)環(huán)氧化物，使血小板團(tuán)塊進(jìn)一步擴(kuò)大。增大的血小板團(tuán)塊由于纖維蛋白絲的支撐而加固并進(jìn)一步損害血管壁。
血栓形成過程受一系列生理因素的調(diào)節(jié)，在急性血管壁受損時(shí)機(jī)體有一系列因素促使血小板及纖維蛋白栓子形成（形成凝血塊），另一方面又有內(nèi)在的防衛(wèi)機(jī)制來去除血小板聚合物及溶解纖維蛋白。這些調(diào)節(jié)因素包括白細(xì)胞、血漿蛋白、流變學(xué)因素、血管壁功能。某些外來的因素可以擾亂防衛(wèi)機(jī)制如免疫復(fù)合物、病毒、飲食、化學(xué)物質(zhì)等，可以加速血小板聚集，同時(shí)損害內(nèi)皮細(xì)胞，有利于血栓形成。
機(jī)體三種主要的防御機(jī)制：①抗凝血酶Ⅲ和蛋白C，是一類天然存在于機(jī)體內(nèi)的抑制物質(zhì)，能有效地阻止過度的血栓形成。抗凝血酶Ⅲ是一種糖蛋白，由肝臟和血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，可與凝血酶結(jié)合、中和而使凝血酶滅活。抗凝血酶Ⅲ還可和因子Ⅸa、Ⅹa結(jié)合使其滅活，因此對(duì)凝血過程的早期和中期都有拮抗作用。但抗凝血酶Ⅲ在一般情況下活性不強(qiáng)，在肝素存在時(shí)其活性增強(qiáng)1000倍。蛋白C是一種天然的抗凝物質(zhì)，在肝中合成，以酶原形式存在于血漿中，本身不參與凝血的連鎖反應(yīng)，一旦有凝血酶形成，凝血酶－血栓調(diào)理蛋白復(fù)合物就可以激活蛋白C。激活后的蛋白C可使Ⅴa、Ⅷa蛋白分解而使后者滅活。從而阻斷了凝血過程。激活的蛋白C還可使纖溶酶原（血漿素原）釋放，并促使內(nèi)皮細(xì)胞釋出組織型纖溶酶原激活劑，而進(jìn)一步激活纖維蛋白溶解系統(tǒng)。②前列腺素 D2可抑制血小板聚集。血管內(nèi)皮合成的前列環(huán)素I2(PGI2)可使血小板解聚。③纖溶酶原激活劑，促進(jìn)纖溶酶（血漿素）的形成，后者起溶解纖維蛋白的作用。
防御機(jī)制的缺損可以引起反復(fù)的血栓形成，如抗凝血酶Ⅲ缺乏、蛋白 C缺乏癥可有反復(fù)的深靜脈血栓形成及肺栓塞，纖溶能力下降也可引起高血栓形成傾向。
靜脈血栓是由于血液瘀滯，繼之血液凝固機(jī)制被激活和血管壁受損。因?yàn)槭窃谘骶徛臈l件下形成的，小的纖維蛋白－血小板血栓在靜脈分叉處和靜脈袋內(nèi)沉積并逐漸增大。血栓有一個(gè)很小的白色頭部和很長的紅色尾部稱紅色血栓。動(dòng)脈血栓形成是由于動(dòng)脈壁的粥樣硬化，使血管壁的防御功能減退而具有致血栓性。由于動(dòng)脈血栓是在血流快的情況下形成的，血栓形成與血小板功能狀態(tài)有關(guān)。血栓的白色頭部很大而紅色尾部很小，稱白色血栓。
高凝狀態(tài)和血小板高聚集力
有頑固血栓形成傾向的患者都有血小板促凝活性的增加，某些有血栓形成傾向的患者凝血時(shí)間及凝血活酶時(shí)間(APTT)縮短提示有高凝狀態(tài)存在。因此高血栓形成傾向可分為高凝狀態(tài)及高血小板聚集狀態(tài)。高凝狀態(tài)是指增加血栓形成的危險(xiǎn)，而同年齡正常人則沒有。可分為繼發(fā)性和原發(fā)性高凝狀態(tài)。如妊娠期因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ增加，手術(shù)后患者常有因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ增加，惡性腫瘤患者因子Ⅷ增加，并且這些疾病都可伴有血漿纖維蛋白原的增加使血液粘度增加而有利于血栓形成。單純的凝血因子增加不能作為血栓形成的全部指標(biāo)，而預(yù)言血栓形成傾向。活化的凝血因子增加，并存在肝清除功能受損或血液淤滯的情況才有致血栓性。纖溶活性缺陷也是引起上述繼發(fā)高凝狀態(tài)血栓形成的主要原因。原發(fā)性高凝狀態(tài)是因止血機(jī)制的原發(fā)性缺陷或失衡而引起，如抗凝血酶Ⅲ缺乏、蛋白C缺乏。可用特異試驗(yàn)來診斷。
許多疾病有血小板聚集力增加，可用一系列試驗(yàn)來探測(cè)，如體外血小板聚集反應(yīng)、血小板釋放反應(yīng)(如PF4)、循環(huán)血小板聚合物形成、血小板壽命等。伴血小板高聚集力的疾病有：①血栓栓塞性疾病，如缺血性腦血管病（短暫性腦缺血發(fā)作，腦血栓形成），冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病（心絞痛、心肌梗死），周圍靜脈疾病，肢端缺血，反復(fù)深靜脈血栓形成。②血液病，如骨髓增殖性疾病（血小板板增多、真性紅細(xì)胞增多癥等），鐮狀細(xì)胞病，血栓性血小板減少性紫癜。③動(dòng)脈粥樣硬化及致血栓形成的因素，如高脂血癥Ⅱ型，糖尿病，高胱氨酸尿，吸煙，口服避孕藥物等。
原發(fā)性高凝狀態(tài)
患者因缺乏某一正常生理抗凝物質(zhì)致止血機(jī)制失衡而發(fā)生的血栓形成傾向。精細(xì)的實(shí)驗(yàn)室檢查可助確診。正常情況下止血機(jī)制受三種抗凝機(jī)制調(diào)控和平衡，使凝血作用局限在受損血管的局部。三種抗凝機(jī)制為抗凝血酶Ⅲ、蛋白 C和纖維蛋白溶解系統(tǒng)。
抗凝血酶Ⅲ
中和絲氨酸蛋白酶，如因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa，以及能和凝血酶形成穩(wěn)定的凝血酶－抗凝血酶復(fù)合物，而抑制凝血酶活性。血管內(nèi)膜表面存在的內(nèi)源性肝素樣物質(zhì)可增加抗凝血酶Ⅲ的活性。
先天性抗凝血酶Ⅲ缺乏是常染色體顯性遺傳性疾病，某些患者可合成無功能的抗凝血酶Ⅲ，因而血漿水平仍正常。雜合子血漿抗凝血酶水平25～50％，易患復(fù)發(fā)性深靜脈血栓和肺栓塞，并在一些重要的解剖部位發(fā)生血栓形成，如腸系膜靜脈血栓形成。同一家族中，疾病的嚴(yán)重性差異很大，與血漿抗凝血酶Ⅲ的水平并不一致在嬰兒至老年的任何年齡期均可發(fā)生血栓，尤以20～30歲為多。促發(fā)因素與其他無抗凝血酶Ⅲ缺陷者的誘發(fā)因素相似，如妊娠、口服避孕藥、手術(shù)、創(chuàng)傷、感染等。
依賴免疫學(xué)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)功能性抗凝血酶Ⅲ的血漿水平低下，可作出診斷。
肝素，用于血栓栓塞急性期的治療。由于肝素的抗凝作用取決于抗凝血酶Ⅲ的血漿水平，故需很大的劑量（“肝素耐藥”）來達(dá)到有治療作用的APTT值。這一現(xiàn)象提示患者可能為抗凝血酶Ⅲ缺乏。反復(fù)發(fā)生血栓形成者需終身口服抗凝劑治療。對(duì)無癥狀的患者是否需抗凝治療尚有爭(zhēng)論。在高危狀態(tài)如妊娠、手術(shù)后、長期臥床，則需抗凝治療。
蛋白C系統(tǒng)
蛋白C是一種依賴維生素K的蛋白質(zhì)，其活化和抗凝作用需要輔因子──血栓調(diào)理蛋白和凝血酶。凝血酶與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的血栓調(diào)理蛋白結(jié)合，使血漿中的蛋白C活化。活化的蛋白C(Ca)可使因子Ⅴa和Ⅷa滅活，并且因凝血酶與血栓調(diào)理蛋白結(jié)合后即失去促使纖維蛋白凝塊形成的作用，故具抗凝作用。Ca也可刺激纖溶系統(tǒng)使之活化，但這一作用的生理意義尚不清。蛋白S也是一種依賴維生素K的蛋白，在Ca滅活因子Ⅴa時(shí)需蛋白S為輔因子。因?yàn)榈鞍證的活化依賴于凝血酶，已證實(shí)只在抗凝血酶Ⅲ的抗凝機(jī)制不起作用時(shí)，蛋白C系統(tǒng)才被激活。
① 蛋白C缺乏癥，為常染色體顯性遺傳性疾病。血漿蛋白 C水平低于正常50％時(shí)易患靜脈血栓性疾病。華法令誘發(fā)皮膚壞死，提示為蛋白C缺乏癥。可疑患者若給以大劑量華法令首劑沖擊治療，因蛋白C半衰期短(5～6小時(shí)，相似于FⅦ），先于其他凝血因子首先被阻斷，引起微血管栓塞導(dǎo)致特殊性的皮膚壞死。華法令抗凝前先給以肝素，可預(yù)防此并發(fā)癥。蛋白C缺乏純合子的嬰兒可發(fā)生急性暴發(fā)性紫癜。
② 蛋白S缺乏癥，血漿水平低于正常60％以下者，易有靜脈血栓形成。與抗凝血酶Ⅲ或蛋白C缺乏癥的臨床癥狀相似。鑒別依賴于免疫法測(cè)定蛋白S血漿水平。
纖維蛋白溶解
纖溶活性缺陷可引起高血栓形成傾向（見纖維蛋白溶解系統(tǒng)）。
① 纖溶酶原－纖溶酶功能異常，常有家族性靜脈血栓，共有三型：纖溶酶原活性減退但抗原性正常；功能性纖溶酶原血漿水平和抗原性呈一致性減少；血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放纖溶酶原激活劑的功能受損。診斷依賴于對(duì)纖溶系功能的精確測(cè)定，優(yōu)球蛋白或血凝塊溶解時(shí)間延長可提示本病。
② 纖溶酶原活化劑的抑制物，纖溶酶原活化劑的生理抑制物增多可導(dǎo)致靜脈和動(dòng)脈血栓形成。這些抑制物的確切作用機(jī)理尚在研究中。
異常纖維蛋白原血癥
主要引起出血傾向，但少數(shù)異常纖維蛋白原引起靜脈血栓，產(chǎn)生硬性纖維蛋白凝膠，對(duì)纖溶酶不敏感。
繼發(fā)性高凝狀態(tài)
如口服避孕藥、妊娠、惡性腫瘤、骨髓增生性疾病、高脂血癥、半胱氨酸尿等伴有的高凝狀態(tài)。致病機(jī)理復(fù)雜，尚未清楚。
狼瘡樣抗凝物
常見的抑制物，是一組獲得性自身抗體。體外試驗(yàn)?zāi)苤苯痈蓴_和中和凝血活酶復(fù)合物(FV、Ⅹ、磷脂)中的磷脂成分，使依賴磷脂的凝血試驗(yàn)時(shí)間延長，在體內(nèi)有致血栓性。常見于50～70％的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者、長期酚噻嗪治療者、 1/3的精神病患者、其他自身免疫性疾病、藥物誘發(fā)狼瘡、感染，甚至少數(shù)無基礎(chǔ)疾病者。患者常伴發(fā)血栓形成、自發(fā)流產(chǎn)。認(rèn)為與抗體致內(nèi)皮細(xì)胞損傷而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能有關(guān)。實(shí)驗(yàn)室檢查部分凝血活酶時(shí)間（APTT或KPTT）延長，且不被加入50％的正常血漿所糾正。組織凝血活酶抑制試驗(yàn)，抗心磷脂抗體測(cè)定等可助診斷。
獲得性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥
見于腎病綜合征，由于抗凝血酶Ⅲ從尿中丟失而產(chǎn)生血栓并發(fā)癥。
抗凝治療
用于血栓栓塞性疾病及其并發(fā)癥的防治，在開始治療前必須結(jié)合患者具體情況，對(duì)抗凝治療的利弊進(jìn)行全面考慮，并作血小板計(jì)數(shù)、出凝血時(shí)間測(cè)定，排除止血障礙。
肝素
抗凝作用較廣，是抗凝血酶Ⅲ的輔因子，有抗凝血酶及抗血小板粘附、聚集的作用，對(duì)凝血連鎖反應(yīng)中多個(gè)環(huán)節(jié)均有抑制作用。抗凝作用迅速，常用于短期內(nèi)需要抗凝治療或口服抗凝劑前用此藥。
肝素不被胃腸吸收因此口服給藥無效，需靜脈給藥或皮下注射。因注射部位可引起血腫而禁忌肌肉注射。可根據(jù)凝血時(shí)間試管法或PTT調(diào)整劑量。以凝血時(shí)間延長至20～30分鐘為宜，或APTT(/KPTT)控制在正常的1.5～2.5倍，療程7～10天。
口服抗凝藥
常用制劑有雙香豆素、華法令和新抗凝。適用于抗凝療法時(shí)間較長者和深靜脈栓塞、肺梗塞、心肌梗塞的預(yù)防性治療。
劑量和用法見表。要求能使凝血酶原時(shí)間(PT)延長到正常的1.5～2.5倍（即24～30s），低于此標(biāo)準(zhǔn)將不能起抗凝作用，超過此標(biāo)準(zhǔn)常有出血的危險(xiǎn)。用藥期間需每天測(cè)一次凝血酶原時(shí)間，病情穩(wěn)定后每周或每月測(cè)一次。急性靜脈栓塞的抗凝治療需持續(xù)到病情緩解后2～6周。復(fù)發(fā)性靜脈栓塞需治療持續(xù)到癥狀緩解后3～4個(gè)月。停藥后又有新的栓塞發(fā)生，則需繼續(xù)抗凝治療。深靜脈或肺栓塞患者，在肝素治療之后（兩者可重疊治療2～5天）常需3～6個(gè)月的口服抗凝治療。某些慢性靜脈功能不全、心瓣膜修復(fù)術(shù)、心房纖顫的患者抗凝治療期需更長些。
溶栓治療
藥物激活纖溶系，形成大量纖溶酶，加速血栓溶解。出血的發(fā)生率較口服抗凝治療為高。對(duì)發(fā)病3天以內(nèi)的患者療效較好。
鏈激酶(SK)
療程1～3天，若血栓已溶解則6h后停藥，待凝血酶時(shí)間小于正常2倍，繼續(xù)給以肝素及口服抗凝劑維持。
尿激酶(UK)
療程6～12天，繼續(xù)以肝素、口服抗凝劑防止血栓再發(fā)。
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