小兒巨細胞病毒肺炎
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巨細胞包涵體病毒感染在先天性或后天性病例中大多數癥狀不明顯。出現癥狀者稱為巨細胞包涵體病(cytomegalic inclusion disease)，巨細胞病毒肺炎(cytomegalovirus pneumonia)是這類病的一個組成部分。CMV多為隱性感染，也可引起巨細胞包涵體病，可發生在出生前、出生時或出生后。發生在出生前(胎內感染)者為先天性感染;若在出生時或出生后患病者為后天性感染，前者主要表現為中樞神經系統的損傷，后者多有肺組織的嚴重病變。
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小兒巨細胞病毒肺炎的病因
(一)發病原因
病原為巨細胞病毒，是一種DNA病毒，屬皰疹病毒類，健康小兒可攜帶此種病毒。先天性病例的傳染途徑主要是從受感染的母親，經過胎盤傳給胎兒。出生時即可出現黃疸、紫癜及肝脾腫大。后天傳染主要經呼吸道、受染的尿及輸血。在新生兒及早產兒較多見，多于生后4個月內發病，患病者和攜帶病毒者均可從尿和唾液中排出病毒。近年來由于廣泛應用激素及免疫抑制藥，較大年齡的兒童，特別在惡性腫瘤、器官移植病人應用免疫抑制藥治療之后及AIDS患兒，巨細胞病毒肺炎有增多趨勢。在接受骨髓移植的病人中，CMV感染的發病率很高，移植后CMV的感染率為60%～70%，且有10%～50%，發展成為間質性肺炎。有研究證實，在免疫受抑制或免疫缺陷病人發生的間質性肺炎，有50%是由CMV引起的。
(二)發病機制
1.肺部感染伴有全身病變 主要是全身各臟器廣泛受累，而肺部病理改變輕微，多為先天性感染，胸膜、喉、氣管均正常，胸部淋巴結不腫大，僅有少許紫紅色梗死斑樣灶，壓切面有血色液體。鏡下支氣管變化輕微，無潰瘍及壞死。支氣管壁血管充血，肺泡充血和水腫，肺泡間中隔輕度增厚，肺泡炎的病灶內充滿吞噬細胞，肺泡和支氣管腔中有巨細胞，在細支氣管壁和黏液腺中及肺泡周圍發現巨細胞。
2.原發性CMV肺炎 肺組織損害為主要的、或惟一的病理改變。肺組織充血，切面凹凸不平，外觀呈灰黃色，壓之有血樣漿液滲出。鏡下支氣管腔內充滿炎性多核細胞和單核細胞碎片。支氣管壁增厚和充血，肺間質有細胞浸潤。細支氣管周圍黏液腺有單核細胞浸潤，肺泡間中隔明顯增厚，組織細胞增生，肺泡隔間的邊緣發現巨細胞包涵體。典型CMV感染的細胞腫脹很大，核內有巨大的嗜酸性包涵體(或偶為嗜堿性包涵體)，有一不染色的暈輪與細胞核膜分開，可見龐大膨脹的細胞核，胞漿內也能看到包涵性。
3.纖維素型肺炎 肺組織呈粟粒樣壞死灶，呈小點狀結節，堅實而有彈性，界限明顯，亦可散在或融合。鏡下病變開始時為分散出血壞死性病灶，肺泡充滿纖維素、紅細胞、成熟粒細胞、組織細胞和細胞碎片，這些病灶腫脹肺泡均含有包涵體，肺泡內常有透明膜改變。若CMV感染為全身性疾病，除肺部病變外，還有肝、腦、腎、消化道、唾液腺、心、腎上腺、性腺、皮膚等均可受累。主要改變為間質性炎癥和灶性壞死，受染細胞大，含有包涵體。嬰兒和成人在疾病上表現不同， 不僅是由于他們敏感性不同，而且，與成人以前接觸過病原有關。在嬰兒包涵體主要發生在上皮細胞中，而成人則發現在間葉成分中。接受腎移植的患者，從肺中分離出CMV，表明肺部有感染。有人認為高水平的血清抗體和免疫復合物的存在，揭示變態反應可能參與了發病過程，細胞免疫的抑制亦可能與此有關。
小兒巨細胞病毒肺炎的癥狀
無論是先天性或后天性巨細胞包涵體病，肺炎常被其他全身嚴重癥狀所掩蓋。新生兒巨細胞肺炎可表現為持續性呼吸窘迫，但同時常有肝脾腫大、黃疸、紫癜和中樞神經系統損害。生后數月發病者，肺炎亦可合并肝、脾增大，有時還并發卡氏肺囊蟲肺炎。肺部癥狀多與其他非細菌性肺炎相似，有咳嗽、呼吸困難、發紺及三凹征等。聽診多無異常，與肺部X線改變不相平行。X線胸片可見廣泛的索條狀紋理增粗和小葉性炎癥浸潤灶，呈網點狀陰影。患兒有病毒血癥時，出現肝大和肝功能低下等慢性肝炎的表現。巨細胞病毒引起的單核細胞增多癥難以與EBV引起的傳染性單核細胞增多癥鑒別。 本病缺乏獨特的臨床表現，常需病毒學和血清學的診斷方法。
1.病原學檢查 應用人胚肺成纖維細胞可從患者呼吸道分泌物及尿培養分離出巨細胞病毒。尿沉渣涂片后可找到有包涵體的巨細胞。分子生物學技術：聚合酶鏈反應(PCR)方法直接檢測巨細胞病毒DNA，與病毒分離比較具有快速、特異、敏感等優點，目前已應用于早期快速診斷。 HCMVpp65檢測：HCMVpp65是HCMV的晚期抗原，HCMVpp65抗原血癥是活動性HCMV感染的重要標志。檢測方法是應用單克隆抗體技術和免疫染色法直接檢測被感染細胞內的HCMV編碼的蛋白質。該方法診斷活動性HCMV感染的敏感性和特異性≥90%。
2.血清學檢查 應用免疫熒光、間接血凝抑制及補體結合等試驗，均可發現抗體滴度升高。應用間接免疫熒光試驗、免疫酶染色法及酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測抗CMV-IgG和IgM抗體，CMV-IgM抗體陽性表示近期感染，有診斷價值。單份血CMV-IgG抗體陽性表示既往感染，而急性期和恢復期雙份血清CMV-IgG抗體效價呈4倍或4倍以上增高時有診斷意義，表示有近期感染。
小兒巨細胞病毒肺炎的診斷
小兒巨細胞病毒肺炎的檢查化驗
由于CMV不顯性感染廣泛存在，因此在解釋實驗室陽性結果時要慎重，必須結合病毒分離、血清學和細胞病理學檢查方能得以肯定診斷。傳統的實驗室檢查方法有病毒分離和補體結合試驗以及中和試驗3種。采取患兒的尿、咽洗液、痰、胃液、腦脊液或臟器活檢及尸檢組織接種于敏感細胞中，培養24h后，經特殊染色可見包涵體。出現細胞病變需幾天至2周，甚至長達6周。用補體結合試驗或中和試驗的方法檢測患兒急性期與恢復期雙份血清，二者抗體效價超過4倍以上升高，即為陽性結果，補體結合試驗效價高于1∶8時，可考慮曾受CMV的感染(活動性感染)，這些傳統的方法結果準確可靠，需要較長的時間，作出回顧性診斷。近年來已建立一些更為敏感的方法，其中最主要的有免疫熒光法、酶聯免疫法和放射免疫測定法等，今介紹幾種有助于臨床的快速早期診斷方法。
1.早期抗原(EA)測定法 在CMV感染后數小時，病毒DNA復制之前即已出現一種早期抗原，其性質尚不明確，但可作為CMV感染早期的一個指標加以檢測，使用免疫熒光或酶聯免疫法能檢出EA在血清中的水平。有人認為EA的出現不僅表示早期CMV感染，而且還可能顯示既往潛伏感染激活。
2.特異性IgM測定法 CMV感染后血清抗體首先上升的是特異性IgM，運用敏感的放射免疫或酶聯免疫法可在早期測出這種特異性的抗體反應，從而作出早期快速診斷。由于IgM不能通過胎盤，故在新生兒中測得CMV特異性IgM，即可說明是活動性感染。
3.對流免疫電泳粗篩試驗 將已知抗原(CMV)置入陰極板，待測患兒血清置陽極板，運用對流免疫電泳儀可測出血清中特異性IgM，此種方法幾小時即出結果。方法簡便，但靈敏度不甚高，僅能測出補體結合抗體調度1∶128以上的陽性血清，可用作粗篩試驗。
4.尿沉渣細胞檢測 取一滴尿沉渣，固定后染色，然后置普通光學顯微鏡下觀察，可見到特殊形態的巨細胞，其胞體增大，胞核膨脹，周圍有一“暈”環繞，類似鷹眼，胞漿及胞核中均可見嗜伊紅染的包涵體，此種細胞為CMV感染所特有。此法應多次耐心進行檢查，以提高陽性率。未查到巨細胞者不能排除CMV感染。
5.其他 周圍血象單核細胞增多，有時可有血小板減少。血生化檢查有黃疸或代謝性酸中毒和低氧血癥等。
6.B超 常伴脾、肝大。
7.X線檢查 (1)胸部X線：肺部征象的出現，早于肺部體征的出現，主要是間質性肺炎的表現，一側或雙側肺野可見小片狀陰影。可出現網狀或結節樣陰影，此種現象多發生在肺尖部，有時可有明顯的肺氣腫。
(2)顱骨X線檢查：有時可見腦室旁鈣化;出生前感染者可有小頭畸形、腦積水等。
小兒巨細胞病毒肺炎的鑒別診斷
CMV肺炎與其他病毒性肺炎僅就本身的臨床癥狀，不易區別，若伴有全身其他癥狀可作參考，確診需靠實驗室的病原診斷。此外CMV肺炎尚應與敗血癥、單純皰疹、先天性麻疹和弓形體病等表現有肺炎者相鑒別。
小兒巨細胞病毒肺炎的并發癥
長期接受免疫抑制藥物治療和器官移植的病人，發生CMV感染和肺炎時，易并發細菌感染，也有合并腺病毒感染的。有的患兒可發生彌散性間質性肺纖維化(Hamman-Rich syndrome)
小兒巨細胞病毒肺炎的預防和治療方法
CMV肺炎預防工作的關鍵是對CMV感染的預防。有人曾對CMV抗體陰性或經器官移植和免疫抑制藥治療后的易感兒，在接觸CMV后，用高效價的免疫血清作為被動免疫，預防其發病，但未獲得預期效果。用于已感染者亦無治療作用。用疫苗預防CMV感染曾進行了許多嘗試，證實有可能制備一種使易感者產生抗體，而無嚴重反應和排毒現象的人CMV疫苗。Neff等報道用ADL68株制成活疫苗，進行小規模視察，抗體全部陽轉，臨床反應輕，在咽拭、尿和白細胞中查不到病毒。因此，對將要懷孕而CMV抗體陰性的正常婦女和將要施行器官移植者，進行疫苗接種是有意義的。由于CMV可引起胎內感染，造成先天畸形，也是器官移植與大量輸血后的并發癥。由于皰疹病毒屬具有潛在致癌作用，雖目前無充分的流行病學證據說明CMV與人類癌癥有聯系，但亦影響到此項工作廣泛開展。對疑有先天性感染的胎兒，可采用治療性流產加以控制，患有CMV感染者，病毒可在尿、唾液、子宮頸分泌物及乳汁中存在，可通過接觸傳染，故應建議病人隔離。
小兒巨細胞病毒肺炎的西醫治療
(一)治療
阿昔洛韋(無環鳥苷)為核苷類似物，在體內經病毒胸苷激酶和細胞激酶轉變為三磷酸型而活化，競爭性抑制病毒DNA多聚酶。阿昔洛韋(無環鳥苷)、阿糖胞苷和干擾素防治CMV感染，有一定的降低病毒效價和抑制病毒繁殖的作用，但并不理想。 更昔洛韋(Ganciclovir，GCV，丙氧鳥苷)是阿昔洛韋(無環鳥苷)的衍生物，是脫氧核糖核苷的開環類似物，體外實驗中證實其抗CMV作用是阿昔洛韋(無環鳥苷)的10倍，對CMV間質性肺炎有效。 GCV為兒童嚴重CMV感染的一線用藥。兒科靜脈用藥尚少大樣本報告，多參照成人的治療方案：
1.誘導治療 通常采用5mg/kg，每12小時1次(以恒定速度靜滴1h以上)，持續2～3周。
2.維持治療 劑量5mg/kg，1次/d，連續5～7天。若維持治療期間疾病進展，可考慮再次誘導治療。有腎損害的患者應減量，主要的副作用有粒細胞和血小板減少。用藥期間，應監測血常規，若血小板和粒細胞分別下降至≤25×109/L和0.5×109/L 或減少至用藥前水平的50%則應停藥。
3.免疫治療 CMV-免疫球蛋白是目前較常用的治療CMV間質性肺炎的免疫球蛋白，目前多主張聯合用藥治療CMV間質性肺炎，將更昔洛韋與大劑量靜脈內免疫球蛋白聯合治療有良好的效果。
(二)預后
CMV感染的預后取決于CMV的全身癥狀，如新生兒或嬰兒患本病時，一旦出現典型癥狀者，預后較差，2/3以上病例多在發病后1個月內死亡，少數病例可表現為急癥。幸存者也可能遺有嚴重后遺癥，特別是神經系統損害嚴重者預后差，間質性肺炎者預后多不良。
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