小兒嗜血性流行性感冒桿菌腦膜炎
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小兒嗜血性流行性感冒桿菌腦膜炎比較多見，其發(fā)病數(shù)僅次于流腦及肺炎鏈球菌腦膜炎，多見于3個月～3歲嬰幼兒。
嗜血性流行性感冒桿菌(hemophilusinfluenzae)簡稱流感桿菌，又名費佛桿菌(Pfeiffersbacillus)、流感嗜血桿菌、嗜血流感桿菌。該菌可引起人類各種感染，如眼結(jié)合膜炎、中耳炎、上呼吸道感染它們多由非b型流感嗜血桿菌引起。而嚴重感染如腦膜炎、會厭炎、心包炎、肺炎、關節(jié)炎、骨髓炎、敗血癥、面部蜂窩織炎多由b型流感嗜血桿菌(Hemophilusinfluenzaeb，Hib)引起。
在兒童化膿性腦膜炎中的比例為28.9%~51.7%，占小兒化膿性腦膜炎構(gòu)成比中的1/3~1/2。在歐美國家未使用疫苗前，是兒童化膿性腦膜炎中第一位病原菌。
各種細菌所致的化腦臨床表現(xiàn)大致相仿，可歸納為中樞感染表現(xiàn)，顱壓增高癥狀及腦膜刺激征。
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小兒嗜血性流行性感冒桿菌腦膜炎的病因
(一) 發(fā)病原因
嗜血性流行性感冒桿菌為革蘭染色陰性短小桿菌。長1～1.5μm，寬0.3～0.4μm，頂端圓，在患者腦脊液中呈球桿狀或雙球狀，有時呈短鏈狀排列，屬需氧菌。
嗜血桿菌的主要特征是，只有在含有血或血制品及其因子的營養(yǎng)條件下才能生長發(fā)育的一群細菌。目前發(fā)現(xiàn)的嗜血桿菌有16種，可致人類疾病的至少有8種，其中最具代表性的為Hi。根據(jù)莢膜成分不同，Hi又分為a、b、c 、d、e、f六種菌型，其中Hib最容易引起侵襲性疾病。
這種細菌由于氧化還原酶系統(tǒng)不完善，在生長時需要“X”和“V”兩種生長輔助因子。“X”因子存在于血紅蛋白中，可耐高熱。“V”因子存在于血清中，耐熱性較差。在血液中“V”因子處于被抑制狀態(tài)，加熱75～100℃，5～10min，抑制物被破壞后始被釋放，故分離細菌用巧克力培養(yǎng)基最好。
流感桿菌與金黃色葡萄球菌在同一血液瓊脂平板上培養(yǎng)，由于葡萄球菌能合成較多的“V”因子，并彌散到培養(yǎng)基里，可促進流感桿菌生長，在此混合接種的培養(yǎng)基上，能見到葡萄球菌菌落周圍生長的流感桿菌菌落稍大，距葡萄球菌菌落越遠的流感桿菌菌落越小，稱為“衛(wèi)星現(xiàn)象”。這一特點有助對此菌的鑒定。
Hib寄居在鼻咽部黏膜，通過空氣飛沫和密切接觸傳播。Hib通過唾液飛進人人的呼吸道，侵入血液中繁殖，擴散至人體的多個器官的侵襲性感染。Hib在機體抵抗力低下時侵入血液，形成菌血癥，靠莢膜的保護作用通過血液循環(huán)到達肺和腦膜等靶器官引發(fā)疾病。新生兒可通過母親產(chǎn)道感染。一家同時有2個小兒患病者，文獻中屢有報告，并謂可占3%，可見其有一定傳染性。
通常以冬季帶菌率較高，發(fā)病也增多，對人類可引起原發(fā)性化膿性感染，也可引起繼發(fā)性感染。感染多呈散發(fā)，常年都有發(fā)病，但通常是秋季開始上升，冬季達到高峰。
(二)發(fā)病機制
根據(jù)流感桿菌莢膜所含多糖類抗原不同，將其分為a～f 6型。常致腦膜炎的菌型約90%為毒力較強的b型，已證實其抗原為多核糖磷酸(PRP)。其次為f型。無莢膜不能分型者一般是非致病菌，在鼻咽部經(jīng)常存在。細菌內(nèi)毒素在致病過程中有重要作用，并不產(chǎn)生外毒素。
流感桿菌多先侵入鼻咽部，引起敗血癥，再發(fā)生腦膜炎。絕大多數(shù)病兒恢復期血清中抗體含量甚微，但卻少有再患流感桿菌腦膜炎者，其理由至今尚未闡明。有人認為，莢膜抗原的抗體對免疫起主要作用。絕大多數(shù)人鼻咽部感染癥狀雖不明顯，卻因此產(chǎn)生了免疫力。新生兒有來自母體的特異抗體，可獲得保護，故本病患者多為3個月～3歲的嬰幼兒。
我國有關研究資料已經(jīng)證明，中國人群Hib疾病的群體免疫力不高，6個月~5歲兒童自然抗體水平最低，為Hib疾病的高危人群。尤其是2月齡~2歲的嬰幼兒。因為此年齡段的嬰幼兒體內(nèi)缺乏足夠的抵抗Hib抗體。托兒所、幼兒園中聚集的嬰幼兒更容易被感染并互相傳播。而95%的新生兒和6歲以上兒童血清中含有Hib抗體，由母體獲得的免疫和隨后自然獲得的免疫都有保護作用。
小兒嗜血性流行性感冒桿菌腦膜炎的癥狀
嗜血性流行性感冒桿菌腦膜炎一般發(fā)病較其它化膿性腦膜炎稍緩慢﹐病前可先有上呼吸道感染﹑支氣管炎﹑肺炎﹑中耳炎等疾患﹐經(jīng)1～2周后出現(xiàn)發(fā)熱﹑頭痛﹑嘔吐﹑嗜睡﹑頸強直﹑角弓反張﹑前囟膨出﹑昏迷及驚厥﹐亦有部分病人發(fā)病急驟﹐短時間內(nèi)即出現(xiàn)較嚴重癥狀。
具體癥狀視患兒年齡及就診早晚而異。有明顯前驅(qū)癥狀者較多，常見流涕、咳嗽等，經(jīng)數(shù)天或1～2周方出現(xiàn)腦膜刺激征。臨床表現(xiàn)為中樞感染表現(xiàn)，顱壓增高癥狀及腦膜刺激征，但各年齡組表現(xiàn)亦不一樣。
1.兒童期腦膜炎 與成人臨床表現(xiàn)相似，起病急、高熱、頭痛、嘔吐、食欲不振、精神萎靡，起病時神志清楚，病情進展可發(fā)現(xiàn)嗜睡、譫妄、甚至驚厥、昏迷，嚴重者在24h內(nèi)出現(xiàn)頻繁驚厥、昏迷，體檢時可見意識障礙、頸強直、角弓反張、出現(xiàn)凱爾尼格征、布魯津斯基征、巴賓斯基征陽性。
2.嬰幼兒腦膜炎 由于嬰兒前囟未合，骨縫可裂開，顱內(nèi)高壓及腦膜刺激征可不典型，最先以激惹、煩躁、嘔吐、面色蒼白、繼之嗜睡、哭聲尖銳、眼神發(fā)呆、雙目凝視，最易發(fā)生頻繁驚厥。前囟飽滿，布魯津斯基征陽性是重要體征。
3.新生兒腦膜炎 常缺乏典型癥狀和體征，有時表現(xiàn)與敗血癥相似。發(fā)熱可有可無、甚至體溫不升、哭聲微弱或呈高調(diào)、嘔吐、拒食、呼吸不規(guī)則、發(fā)紺、黃疸、嗜睡、局部或全身隱匿性驚厥，查體可見前囟飽滿、頸抵抗,少有其他腦膜刺激征。有時惟有腰穿檢查腦脊液才能確診，有些病兒直到尸檢時方查出。
嗜血性流行性感冒桿菌腦膜炎與其它細菌性腦膜炎等表現(xiàn)并無不同，最可靠的診斷依據(jù)是由血液﹑腦脊液中及局部分泌物中查到病原菌;以免疫化學方法鑒定新分離菌的莢膜腫脹反應及從上述體液、濃縮尿等標本中檢查莢膜物質(zhì)，這些也可作為佐證。依據(jù)臨床特點，結(jié)合流行病學資料，新生兒、嬰幼兒、年長兒童的發(fā)病特點等，加上實驗室等檢查結(jié)果，可做出診斷。
小兒嗜血性流行性感冒桿菌腦膜炎的診斷
小兒嗜血性流行性感冒桿菌腦膜炎的檢查化驗
1.血象血白細胞輕癥者可在正常范圍，重癥者則可增高達10×109/L以上，中性可占80%以上
2.腦脊液檢查脊液呈化膿性改變，涂片檢查可見極短小的革蘭陰性桿菌，有的類似球菌。若在同一涂片上發(fā)現(xiàn)形態(tài)不同的細菌，或長或圓，或單或雙不易確定，都應疑為流感桿菌。除摹擬多形桿菌(β-mimapoly morpha)外，其他細菌都無這種多形性。
3.病原學檢查
(1)涂片直接檢查：腦膜炎患者的腦脊液，化膿性感染病灶處膿性分泌物，均可做涂片染色檢查，如發(fā)現(xiàn)革蘭陰性短桿菌有助于診斷
(2)細菌培養(yǎng)：腦脊液培養(yǎng)出細菌可為確診依據(jù)。既往采用的巧克力培養(yǎng)基尚不夠敏感國內(nèi)鄧光貴等報道用改良的GCYSB培養(yǎng)基，對本菌的檢出率比巧克力培養(yǎng)基高分別為43.1%和12.9%。可用玻片凝集試驗和莢膜膨脹試驗確定細菌的型別
(3)細菌核酸檢查：已有人在試用聚合酶鏈反應法檢查細菌特異性核酸片段，但敏感性和特異性尚不夠穩(wěn)定，仍在研究中。
(4)免疫學檢查：用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測特異性IgM抗體，用反向血凝試驗檢測細菌抗原，比細菌培養(yǎng)更快獲得結(jié)果
(5)抗原診斷對6型流感桿菌的快速抗原診斷方法，包括CIE、LA、ELISA等。用CIE法其PRP最低可測濃度為5ng%～10ng%，因此75%～90%流感桿菌腦膜炎可通過此法明確診斷。LA法也很敏感，但易有假陽性。ELISA及放射免疫法更為靈敏，但均需一定設備，費時費力難于推廣。
小兒嗜血性流行性感冒桿菌腦膜炎的鑒別診斷
病原學檢查如血培養(yǎng)、腦脊液培養(yǎng)、關節(jié)液培養(yǎng)陽性價值較大。免疫學檢查如對流電泳，反向間接血凝試驗，酶聯(lián)免疫吸附試驗等檢測血清抗體均有助于診斷。近年來應用pcr法檢測流感嗜血桿菌的核酸，不僅能作出病原學診斷，而且還能利于菌的分型。
大腸桿菌K100與嗜血流感桿菌可有交叉反應抗原存在，應注意鑒別。并應注意與其他病原引起的腦膜炎相鑒別，主要依據(jù)細菌培養(yǎng)和血清免疫學檢查的結(jié)果。
小兒嗜血性流行性感冒桿菌腦膜炎的并發(fā)癥
10%患兒治療10天后仍有發(fā)熱，系合并病毒感染所致。
另有20%～50%患兒的發(fā)熱為其他因素，不容忽視，如藥物熱、靜脈炎、硬腦膜下積液、繼發(fā)病灶性關節(jié)炎、胸膜炎、心包炎等。特別是<6個月嬰兒易有腦室膜炎。持續(xù)抽搐也可能因局部血管阻塞所致。
還可見腦積水、顱內(nèi)高壓綜合征、腦膿腫。內(nèi)毒素所致感染性休克偶有報道，DIC罕見。
10%兒童有單側(cè)或雙側(cè)耳聾，故應作聽力監(jiān)測。其他學習能力差、精神發(fā)育遲緩、視力喪失、腦神經(jīng)麻痹、癱瘓一般為暫時性的，還可望治愈。
小兒嗜血性流行性感冒桿菌腦膜炎的預防和治療方法
本病的預防主要措施為實施主動免疫的疫苗接種。最初用單純b型菌的莢膜聚核糖磷酸鹽(PRP)做疫苗，免疫效果不理想。后試用了多種結(jié)合疫苗，即PRP與白喉類毒素或破傷風類毒素，或百日咳、腦膜炎奈瑟菌B群的外膜蛋白等組成結(jié)合疫苗，明顯地提高了免疫效果，保護率提高到80%～90%。Granoff等給新生兒先注射白喉和破傷風疫苗后，再接種PRP與破傷風的結(jié)合疫苗，獲得的抗體比單用結(jié)合疫苗者高2～3倍。Englund等給妊娠第三期孕婦接種：PRP與白喉類毒素結(jié)合疫苗，分娩時血中抗體為171μg/L，對照組為1.2μg/L，臍帶血中分別為29.3μg/L和0.29μg/L這種免疫方法，既有利于孕產(chǎn)婦，也可保護新生兒。
Hib結(jié)合疫苗(Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines)對嬰、幼兒是非常有效和安全的。芬蘭1988年開始接種至1990年發(fā)病率降了90%;瑞典1992年接種，1994年發(fā)病率下降了92%;美國自從1988年使用Hib結(jié)合疫苗以來，1993年<5歲兒童中Hib侵襲感染的發(fā)病率下降了>95%。
世界衛(wèi)生組織已將Hib結(jié)合疫苗納入了擴大免疫規(guī)劃(EPI)，世界上有80多個國家在使用Hib結(jié)合疫苗。中國于1998年引進Hib疫苗，經(jīng)部分省應用，預防效果顯著。我國初種年齡為7～11個月，用0.5ml菌苗臀部肌內(nèi)注射，間隔2個月后加強注射1次。接種Hib結(jié)合菌苗的副作用很少，25%接種者有一過性局部輕微疼痛，注射部位紅腫，在24h內(nèi)消失。
另外提倡母乳喂養(yǎng)、減少與無癥狀攜帶或侵襲性疾患者密切接觸、規(guī)范抗生素的使用、改善居住環(huán)境衛(wèi)生等，亦是需要大家重視的環(huán)節(jié)。
小兒嗜血性流行性感冒桿菌腦膜炎的西醫(yī)治療
(一) 治療
1.一般及對癥治療 根據(jù)患者的不同疾病給予相應的對癥處理，腦膜炎患者的脫水降顱壓及防治腦水腫等。
2.病原學治療 既往主要應用氨芐西林和青霉素，近年來耐藥菌株明顯增多而改用敏感性尚高的氯霉素、氟喹諾酮類藥、第三代頭孢菌素等，劑量和療程依據(jù)病情輕重而定，輕癥者可口服用藥，重癥者則應靜脈給藥。
頭孢曲松(頭孢三嗪)作為首選用藥，100mg/(kg.d)，分～2次靜注。療程10～12天。此藥半衰期長，毒性極低，殺菌力強，易于通過血腦屏障，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對耐藥Hib有效。其副作用為部分病人易出現(xiàn)腹瀉，但一般不需停藥，少數(shù)病人出現(xiàn)腹痛，B超檢查可顯示可逆性膽道結(jié)石癥。
頭孢噻肟(Cefotaxime)200mg/(kg.d)分～2次靜點。氨芐西林(氨芐青霉素)毒性小，能透過發(fā)炎的腦膜，在國外曾一度取代氯霉素，成為治療本病及原因不明化腦的首選藥。但自1974年報告用氨芐西林(氨芐青霉素)治療本病失敗，同時證明耐藥菌株逐漸增多，達5%～10%以上。在我國耐藥菌株報道不多，可能與培養(yǎng)陽性率過低，未能進一步觀察有關。
氨芐西林(氨芐青霉素)治療化腦的劑量為200～300mg/(kg.d)，分～6次靜脈滴注。
氯霉素易于透過血腦屏障，且耐藥菌株較少，仍可治療本病。劑量75～100mg/(kg.d)，分4次給藥。最初可靜脈點滴，盡快改為口服。口服氯霉素吸收良好，與靜脈給藥同樣可達相同血藥濃度。一般口服90min，靜脈注射30min達峰值15～25μg/ml，維持血濃度5～10μg/ml，即達治療水平。中毒劑量>25μg/ml。
利福平、抗驚厥藥物均影響氯霉素效果。粒細胞減少、再生障礙性貧血為嚴重副作用。故使用氯霉素期間，應每天或隔天檢查末梢血象，一旦出現(xiàn)顆粒白細胞減少，要立即停藥，同時輸新鮮血，并注意保護患兒避免感染。
經(jīng)正確治療大部分病兒第5天退熱。一般治療26～36min可見療效，如體溫下降、癥狀好轉(zhuǎn)、白細胞恢復正常。48h仍不見好轉(zhuǎn)，則應復查腦脊液。若細菌培養(yǎng)仍為陽性，考慮耐藥，必須更換抗生素。
若懷疑對多種抗生素耐藥，可試用甲氧芐啶(TMP) 20mg/(kg.d)與磺胺甲噁唑(SMZ) 100mg/(kg.d)，分4次口服。無合并癥時國外多主張療程10～12天，但停用抗生素時，腦脊液常有異常，如蛋白、淋巴細胞增高，糖減少。
有報告30%患兒多核細胞增高。多糖抗原可存在數(shù)周之久。我們的經(jīng)驗治療3周腦脊液多可正常。有報告停藥48～96h復發(fā)者，但很少見。
皮質(zhì)類固醇對腦膜炎雖無治療作用，但可抑制TNF-α和IL與β的合成，從而減輕炎癥反應。其結(jié)果是減少耳聾，降低病死率。可用地塞米松0.4～0.6mg/(kg.d)連用4天。
(二) 預后
嚴重感染者均有一定的病死率，腦膜炎的病死率在10%～30%。預后的好壞和患者原來的健康狀況有關。
能夠得到及時診治預后尚可，重癥、未得及時診治者預后差。
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