強(qiáng)心甙
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強(qiáng)心甙(cardiac glycoside)，一類具選擇性強(qiáng)心作用的藥物。又稱強(qiáng)心苷或強(qiáng)心配糖體。臨床上主要用以治療心功能不全，此外又可治療某些心律失常，尤其是室上性心律失常。
苷或稱甙、配糖體，是一類有機(jī)化合物，其分子由一個(gè)醇基或醇樣基團(tuán)（配基、苷元或甙元）結(jié)合于數(shù)量不等的糖分子而構(gòu)成。若配基中含固醇核（甾核），其17位碳原子連以一個(gè)不飽和內(nèi)酯環(huán)，其3位碳原子與糖分子相連，這種苷即為強(qiáng)心苷。
治療心功能不全的藥物稱為強(qiáng)心藥，其中最重要的是強(qiáng)心苷類、非苷類強(qiáng)心藥（如腎上腺素、麻黃堿等），均有增強(qiáng)心排血量的功能。樟腦及其某些衍生物、庚胺醇、肌肉醇磷酸醇、癸烯醇等也有強(qiáng)心功能。某些血管舒張藥(如氨茶堿、硝普鹽、硝酸甘油及α-腎上腺素能拮抗劑)對某些類型的心力衰竭有效。某些β-腎上腺素能興奮劑可望用為強(qiáng)心藥。
俗話常稱中樞興奮藥為“強(qiáng)心藥”，將注射這類藥物稱為“打強(qiáng)心針”，這是不正確的。
配基是強(qiáng)心苷的藥理活性部分，配基本身對心肌的作用微弱而短促，但與糖結(jié)合后其作用的強(qiáng)度和持久性均增加。糖的部分影響強(qiáng)心苷的藥物動力學(xué)性質(zhì)（吸收、半衰期、代謝等）。在中國，已從30余種植物中提出可供臨床應(yīng)用的強(qiáng)心苷類。3000年前，古埃及人已知多種含強(qiáng)心苷的藥用植物。18世紀(jì)末，英格蘭醫(yī)師、植物學(xué)家W.威瑟靈著書論述洋地黃后，洋地黃制劑得到廣泛應(yīng)用。這些藥物包括洋地黃葉末、洋地黃毒苷、地高辛、毛花苷C、去乙酰毛花苷C等，均取自玄參科植物紫花洋地黃及狹葉洋地黃。其他強(qiáng)心苷如毒毛旋花子苷 κ取自夾竹桃科植物綠毒毛旋花；黃夾苷取自夾竹桃科植物黃花夾竹桃；羊角拗苷取自夾竹桃科植物羊角拗；鈴蘭毒苷取自百合科植物鈴蘭(君影草)。福壽草、羅布麻、萬年青及夾竹桃等亦含強(qiáng)心苷。蟾蜍皮膚腺體中也提取一種強(qiáng)心苷，但其內(nèi)酯環(huán)為六角形。強(qiáng)心苷類在避光處及pH低的條件下容易保存，失效期達(dá)1～5年。臨床上常用的強(qiáng)心苷是洋地黃類及毒毛旋花子苷κ等。
強(qiáng)心苷仍不失為治療心力衰竭的重要藥物之一。但這些制劑的安全范圍很小，治療量與中毒量相差不大，用量掌握不當(dāng)即易引起中毒乃至死亡。現(xiàn)在人們正研究改變其結(jié)構(gòu)以加大治療寬度的工作。
強(qiáng)心苷的用藥方法為口服或靜脈注射。按其作用的快慢分為兩類：①慢作用類。作用開始慢，在體內(nèi)代謝及排泄亦慢，作用時(shí)間長。本類均為口服藥，包括洋地黃葉末、洋地黃毒苷等。②快作用類。作用開始快，在體內(nèi)代謝及排泄亦快，作用時(shí)間短。適用于急性心力衰竭及慢性心力衰竭急性加重時(shí)。靜脈注射或口服。本類藥包括地高辛、毛花苷 C、毒毛旋花子苷、羊角拗苷、鈴蘭毒苷、福壽草等。
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體內(nèi)過程
口服者主要在腸道吸收，在胃中吸收極微，洋地黃毒苷吸收最完全而恒定，地高辛稍差。通常，作用迅速而短暫的強(qiáng)心苷脂溶性低，在腸道中吸收不良，這些藥物常注射藥。強(qiáng)心苷進(jìn)入血液后，與血清蛋白有一定程度的結(jié)合。洋地黃毒苷主要在肝內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化，其亦具強(qiáng)心作用的代謝產(chǎn)物及未變化的原形從膽汁排出，這些物質(zhì)在腸內(nèi)又被吸收，從而形成一個(gè)腸肝循環(huán)，因此洋地黃毒苷的蓄積性最強(qiáng)，作用最為持久。作用快的強(qiáng)心苷，如地高辛主要以原形從腎排出，因此其排泄受腎功能的影響。
強(qiáng)心苷與心肌并無特殊親和力，分布在心臟的強(qiáng)心苷遠(yuǎn)較分布于肝臟、骨骼肌者為少，但心肌對強(qiáng)心苷有特高的感受性。強(qiáng)心苷在視網(wǎng)膜中有分布。洋地黃毒苷的吸收既完全，又不受腎功能影響，故在血中濃度較恒定。地高辛的吸收既不完全，又有較大的個(gè)體差異，更受腎功能的影響，故在血中濃度，個(gè)體相差可達(dá)數(shù)倍。因此，地高辛血藥濃度測定受多種因素影響，在判斷中毒診斷時(shí)，應(yīng)結(jié)合臨床具體情況。
洋地黃的藥理作用
洋地黃的加強(qiáng)心肌收縮力作用是一種有選擇性的直接作用，其作用機(jī)理仍有爭論。一種意見認(rèn)為洋地黃與心肌細(xì)胞膜上 Na+ -K+-ATP酶結(jié)合而抑制后者的活性，結(jié)果在心動周期早期心肌細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)一時(shí)性鈉濃度的升高。因細(xì)胞內(nèi)Na+堆積時(shí)，鈉、鈣交換系統(tǒng)趨于活躍，結(jié)果在泵出Na+的同時(shí)，Ca2+內(nèi)流增多，而使胞漿內(nèi)Ca2+濃度增高，心肌收縮力增強(qiáng)。另一種意見認(rèn)為這種加強(qiáng)心肌收縮力的作用在正常心臟和功能不全的心臟中都能出現(xiàn)。但對正常心臟主要由于加強(qiáng)收縮力的同時(shí)，還直接收縮外周動、靜脈，使外周阻力增高，回心血量減少，因此并不增加心臟排血量。對正常心臟加強(qiáng)心肌收縮力的同時(shí)，還增加心肌的氧耗量。對功能不全的心臟則由于加強(qiáng)心肌收縮力，通過頸動脈竇、主動脈弓壓力感受器的反射性調(diào)節(jié)，減弱了腎上腺素能神經(jīng)的活性，反使外周血管擴(kuò)張，外周阻力下降，回心血量增多，因而能明顯增加其輸出量。同時(shí)對功能不全而已擴(kuò)大的心臟，在加強(qiáng)心肌收縮力時(shí)，反可降低其氧耗量。這是因?yàn)樾募⊙鹾牧砍苁湛s力和頻率的影響外，更重要的還受心室壁肌張力的影響。已擴(kuò)大的心臟的心室壁的肌張力顯著增高，需要較多的氧提供能量來維持其張力。應(yīng)用洋地黃后，由于加強(qiáng)收縮力，使原殘留于心室內(nèi)的血量減少及心臟體積縮小，室壁張力減低，從而降低心肌氧耗量。其降低的氧耗部分超過因收縮力加強(qiáng)而增加的氧耗部分，所以總的心肌氧耗量是減少的。同時(shí)洋地黃類制劑加強(qiáng)心肌收縮力后，心輸出量增加，代償性心率加快的反射即行消失。另外，通過興奮迷走神經(jīng)間接地降低竇房結(jié)的自律性，減慢房室傳導(dǎo)而減慢心率。若使用較大劑量的洋地黃制劑，則出現(xiàn)非迷走性影響，這主要為洋地黃制劑對傳導(dǎo)系統(tǒng)的直接作用，阿托品不能取消之。
洋地黃類制劑對心臟電生理的影響有抗心律失常及導(dǎo)致心律失常的作用。洋地黃類制劑對心臟自律性細(xì)胞的影響是使最大舒張期電位 (MDP)減少(負(fù)性電位減小)，去極化速度減慢，從而使傳導(dǎo)速度減慢，在心電圖上表現(xiàn)為P-R間期延長，或出現(xiàn)更嚴(yán)重的房室傳導(dǎo)阻滯；另一方面又使最大舒張期電位更接近閾電位(TP)，使自律性增加。由于洋地黃過量可使MDP接近于TP，還可能產(chǎn)生震蕩電位，即復(fù)極后（復(fù)極中的第3或第4位相）呈現(xiàn)短暫的、低幅度的電位變動，所以可因觸發(fā)機(jī)制而引起異位搏動或異位心動過速。洋地黃制劑可使心房、心室的不應(yīng)期縮短，導(dǎo)致心電圖的Q-T間期縮短。但這些變化并不恒定而又缺乏特異性。洋地黃制劑的應(yīng)用改變了動作電位的復(fù)極過程，心電圖常可顯示S-T段向下偏移，T波倒置，這稱為“洋地黃效果”，這表明洋地黃治療已顯示效果。此改變雖較恒定，但非其所專有。也有未服洋地黃類制劑即出現(xiàn)此效果的，也有用洋地黃后不出現(xiàn)的。實(shí)驗(yàn)證明，洋地黃類制劑抑制腎小管對鈉的吸收，因此有直接利尿作用，但這種作用是輕微的。心功能不全患者用洋地黃類制劑后的利尿作用，主要是心肌收縮力加強(qiáng)而使腎血流和腎小管過濾增加的結(jié)果，這也是強(qiáng)心的一種續(xù)發(fā)作用。
洋地黃類制劑的應(yīng)用
應(yīng)用洋地黃類制劑的兩個(gè)主要適應(yīng)癥是：①任何心臟病引起的心力衰竭。②大多數(shù)室上性快速心律失常(洋地黃引起者除外)。但具體應(yīng)用時(shí)仍應(yīng)注意療效的差異。對心肌情況不佳（心肌炎、缺氧性肺心病、急性心肌梗死）所致的心力衰竭；機(jī)械性梗阻（重度二尖瓣狹窄、縮窄性心包炎）引起的心力衰竭；或機(jī)械性原因（乳頭肌斷裂、室間隔穿孔等）引起的急性心力衰竭；高排血量型心力衰竭（甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病、貧血性心臟病）療效不滿意，此時(shí)用洋地黃也容易中毒。
應(yīng)用洋地黃類制劑的禁忌癥
絕對禁忌癥為：①洋地黃中毒；②洋地黃特異質(zhì)反應(yīng)。相對禁忌癥為：①二度以上房室傳導(dǎo)阻滯伴或不伴心力衰竭時(shí)，除非發(fā)生急性肺水腫時(shí)可慎用。②肥厚性梗阻型心肌病，洋地黃可導(dǎo)致左室流出道梗阻加重，若發(fā)生了快速的房性心律失常，特別是心房纖維性顫動，或伴有心力衰竭時(shí)，即可謹(jǐn)慎投以洋地黃類制劑。③病態(tài)竇房結(jié)綜合征。若安置人工起搏器后，心力衰竭仍持續(xù)存在，則可投用洋地黃類制劑。④預(yù)激綜合征并快速心房纖維性顫動者，可促發(fā)心室顫動甚或猝死。關(guān)于室性心動過速能否應(yīng)用洋地黃制劑問題意見尚不一致。若能肯定室性心動過速系心力衰竭的結(jié)果，或心力衰竭由室性心動過速所致而非洋地黃類制劑所引起，投用洋地黃即有指征。
洋地黃類制劑的使用方法
研究表明，洋地黃類制劑強(qiáng)心作用的特點(diǎn)是：小劑量時(shí)有弱作用，較大劑量時(shí)有較強(qiáng)作用，但用到一定劑量時(shí)療效不會繼續(xù)提高。為了獲得充分療效，常于短時(shí)間內(nèi)應(yīng)用較大劑量洋地黃類制劑使其發(fā)揮全部效應(yīng)又不至產(chǎn)生毒性反應(yīng)，臨床上習(xí)慣稱這為洋地黃化，也就是說藥量達(dá)到“飽和量”時(shí)才起作用，否則不起作用。所謂洋地黃化即指以最適宜的洋地黃劑量，達(dá)到最大的療效。洋地黃化量的確定每個(gè)患者不同，依臨床癥狀和體征的改善為準(zhǔn)，癥狀和體征改善，又無毒性反應(yīng)即表明藥量已達(dá)全效量，此后每天服用一定劑量的強(qiáng)心苷以補(bǔ)充每日的消除量，此劑量即維持量?，F(xiàn)在多改用維持量療法，這樣不但可獲預(yù)期療效，同時(shí)還降低了洋地黃類制劑中毒的發(fā)生率。
強(qiáng)心苷類制劑的種類不同，其吸收、排泄及發(fā)生作用的時(shí)間也不同，每日排出的藥量為病人體內(nèi)儲存量的一定百分比。
洋地黃用量的個(gè)體差異很大，且治療量與中毒量較接近，出現(xiàn)中毒時(shí)已為致死量的40～50％，故用藥期間需密切觀察，根據(jù)具體情況用藥。如老年人肌酐清除率隨年齡增長而下降，地高辛分布容量降低，可降到青年人的一半。還有其他一些因素可使老年人服相同劑量地高辛后，其血濃度明顯高于青年人，其半衰期可延長到7天之久。洋地黃毒苷主要在肝代謝，肝功能不良時(shí)藥物濃度升高。洋地黃治療心力衰竭的療效除與血濃度有關(guān)外，尚取決于其他許多因素，在心肌情況不佳（心肌炎、肺心病、急性心肌梗死）、腎功能不全、低血鉀、低血鎂、貧血、甲狀腺功能減退等情況下，患者對洋地黃較敏感而易中毒，此時(shí)用藥要特別謹(jǐn)慎，一般可選用快速類制劑，用量宜偏小。另外，應(yīng)注意洋地黃與其他藥物的交叉作用。如奎尼丁可增加地高辛血濃度45％，乙胺碘呋酮增加地高辛血濃度70％，紅霉素或四環(huán)素增加地高辛血濃度 43～116％。若同時(shí)給予洋地黃和擬交感藥、利血平、胍乙啶，則可增加心律失常的發(fā)生率。消膽胺可與腸肝循環(huán)中的洋地黃毒苷結(jié)合使之排出體外而降低其血濃度，其他如氫氧化鋁、氧化鎂、三硅酸鎂、白陶士、果膠等可影響洋地黃的吸收而降低其血濃度。
洋地黃的毒性反應(yīng)
改用維持量療法后，洋地黃中毒的發(fā)生率由原來的20～30％下降至 4.9～11.1％。其中毒最先表現(xiàn)為消化道癥狀(食欲不振、惡心、嘔吐等)，但這要與洋地黃類制劑用量不足而致的心功能不全時(shí)的胃腸道癥狀相區(qū)別。最重要的中毒表現(xiàn)是心臟跳動頻率和節(jié)律的變化，主要是過量洋地黃類制劑興奮心臟異位自律點(diǎn)和抑制傳導(dǎo)系統(tǒng)的結(jié)果。嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致死亡。心律失常以頻發(fā)的或多源性室性早搏或呈二聯(lián)律，室上性心動過速伴房室傳導(dǎo)阻滯、非陣發(fā)性交界處性或室性心動過速、不同程度的房室傳導(dǎo)阻滯等為多見。各種測定血清洋地黃濃度的方法，可用以確定洋地黃某些制劑的最佳治療劑量，還可協(xié)助臨床判斷洋地黃是否過量或中毒。用放射免疫法測得的血清洋地黃濃度若能聯(lián)系臨床和心電圖進(jìn)行解釋，即有一定價(jià)值，如中毒的病人血清地高辛濃度多在20ng/ml以上。但兩者有相當(dāng)大的重疊，當(dāng)存在各種影響其血濃度的因素（如高齡、粘液水腫、腎功能衰竭、低血鉀等）時(shí)，血清地高辛或洋地黃毒苷的治療性濃度將顯著偏低。
發(fā)生洋地黃中毒后，應(yīng)立即停藥，并停用排鉀性利尿藥。一般輕度中毒，在停藥后數(shù)天癥狀可自行消失。嚴(yán)重心律失常必須積極處理，快速性心律失?？蛇x用苯妥英鈉及鉀鹽。由于洋地黃中毒時(shí)電擊易致心室顫動，故一般不選用直流電復(fù)律。心率緩慢的心律失?？蛇x用阿托品，少量異丙基腎上腺素提高心室率。重復(fù)傳導(dǎo)阻滯不宜用鉀鹽，因可加重房室傳導(dǎo)阻滯。洋地黃中毒后，在補(bǔ)鉀的同時(shí)補(bǔ)鎂可迅速糾正低血鉀癥。鎂離子本身對洋地黃中毒的快速性心律失常亦有良效。用洋地黃特異抗體治療洋地黃中毒亦取得重要成果，如地高辛抗體碎片的分子量較小，可以更快、更廣泛地進(jìn)入組織。由于強(qiáng)心苷對特異性抗體的親和力大大超過受體的親和力，這使強(qiáng)心苷從受體轉(zhuǎn)移到抗體而失去作用并排出體外。此種抗體無抑制心肌的作用，應(yīng)用安全范圍廣，故抗體治療是今后有希望推廣的新方法。
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