特拉唑嗪
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別名： 高特靈;
外文名：Terazosin hydrochloride,Hytrine,Terazosin
規(guī)格：片劑或膠囊劑：1mg、2mg、5mg。
目錄 |
藥理毒理
1.藥效學(xué) A、良性前列腺增生(BPH) 與BPH有關(guān)的癥狀涉及膀胱出口阻塞，它包括兩個基本組成部分：靜態(tài)部分和動態(tài)部分。靜態(tài)部分是前列腺增大的結(jié)果。一段時間內(nèi)，前列腺會不斷擴大。然而，臨床研究表明，前列腺的大小與BPH癥狀的嚴(yán)重性或尿道阻塞的程度無關(guān)。動態(tài)部分是前列腺和膀胱頸平滑肌緊張增加的功能，導(dǎo)致膀胱出口的狹窄。平滑肌緊張是由α1-腎上腺素能受體的交感神經(jīng)刺激作用介導(dǎo)的，該受體在前列腺、前列腺囊和膀胱頸中是豐富的。給予特拉唑嗪后癥狀減輕和尿流速改善與膀胱頸和前列腺中的α1-腎上腺素能受體阻斷所引起的平滑肌松弛有關(guān)。因為在膀胱體中有相對少的α1-腎上腺素能受體,因此特拉唑嗪能夠減輕膀胱出口的阻塞而不影響膀胱的收縮。對排尿的總體功能和癥狀進行了綜合評價，與空白治療的病人相比，用特拉唑嗪治療的病人有明顯(p≤0.001)大的總體改善。長期試驗中，特拉唑嗪使癥狀和尿流速最大值分?jǐn)?shù)都有明顯改善，提示特拉唑嗪使平滑肌細(xì)胞松弛。盡管阻斷α1-腎上腺素能受體也降低因外周血管阻力增加而引起的高血壓病人的血壓，但血壓正常的BPH男性病人用特拉唑嗪治療時未引起臨床上明顯的血壓降低作用。 B、高血壓在動物中，特拉唑嗪通過減少總外周血管阻力從而使血壓降低。特拉唑嗪的血管舒張、血壓降低作用似乎主要是由α1-腎上腺素能受體阻斷所引起的。在給藥后15分鐘內(nèi)，特拉唑嗪使血壓逐漸降低。患有輕度(大約77％，舒張壓95-105mmHg)或中度(大約23％，舒張壓105-115mmHg) 高血壓的病人，按照5-20mg/天的總劑量，每日一次或兩次給予特拉唑嗪進行臨床試驗。同所有?拮抗劑一樣，因為特拉唑嗪在首次或前幾次給藥后可使血壓急速下降，因此起始劑量為1mg，然后調(diào)整到某一固定劑量或調(diào)整到某一特定血壓終點(通常仰臥位的舒張壓為90mmHg)。在給藥間期末(通常24小時)測量血壓，結(jié)果顯示，降壓作用持續(xù)整個間期，通常，仰臥位的收縮壓降低比空白大5-10mmHg，舒張壓的降低大3.5-8mmHg。給藥后24小時測量，心率未改變。引起血壓反應(yīng)的量與哌唑嗪類似，但低于氫氯噻嗪。特拉唑嗪小劑量組在統(tǒng)計學(xué)上明顯地減少病人的總膽固醇、低密度和極低密度脂蛋白，但對高密度脂蛋白和甘油三酯沒有明顯改變。 2.毒理致癌、致突變和生殖毒性特拉唑嗪沒有致突變作用。也無證據(jù)支持特拉唑嗪有致癌作用。治療對睪丸的重量和形態(tài)不產(chǎn)生影響。以30和120mg/kg/天劑量給藥，子宮涂片與對照涂片相比精子含量減少并且精子的數(shù)量與隨后的受孕有比較好的相關(guān)性。當(dāng)以40和250mg/kg/天(29和175 倍于人推薦最大劑量)的劑量口服給予大鼠一年或兩年時，睪丸萎縮的發(fā)生率明顯增加，但在8mg/kg/天(>人推薦最大劑量的6倍)劑量時沒有增加。在狗的實驗中，300mg/kg/ 天(>人推薦最大劑量的500倍)給藥3個月時也觀察到了睪丸萎縮，但劑量為20mg/kg/ 天(>人推薦最大劑量的38倍)時沒有觀察到了睪丸萎縮。懷孕期致畸作用尚未在懷孕婦女中進行足夠的和很好的對照性研究并且特拉唑嗪在懷孕期的安全性尚未確定。不推薦在懷孕期使用特拉唑嗪，除非證明有益性高于對產(chǎn)婦和胎兒的危險性。
藥代動力學(xué)
男性患者服藥后基本上完全吸收。飯后立即服藥對吸收程度的影響極小，但使血漿濃度達峰時間延遲大約40分鐘。特拉唑嗪的肝首過代謝很小。服藥后約1小時達到峰值，半衰期約為12小時。在年齡對特拉唑嗪藥代動力學(xué)影響的研究中發(fā)現(xiàn)，?70歲和 20-39歲年齡的病人，其血漿半衰期分別為14.0和11.4小時。血漿蛋白結(jié)合率為90-94 ％。約40％經(jīng)尿排泄，約60％隨糞便排出。
適應(yīng)癥
鹽酸特拉唑嗪可用于治療良性前列腺增生癥。鹽酸特拉唑嗪也可用于治療高血壓，可單獨使用或與其它抗高血壓藥物如利尿劑或 α1-腎上腺素能阻滯劑合用。
用量用法
如果鹽酸特拉唑嗪停藥幾天，應(yīng)重新使用首次給藥方案治療。
良性前列腺增生 1.首次劑量首次劑量為1mg，睡前服藥。首次給藥期間應(yīng)密切觀察病人，以避免發(fā)生嚴(yán)重的低血壓反應(yīng)。 2.維持劑量劑量應(yīng)漸增至2mg,5mg或10mg，每日一次，直至獲得滿意的癥狀和/或流速改善。 3.常用劑量 10mg，每日一次。持續(xù)4~6周，對每日mg劑量不適宜或沒有反應(yīng)的病人，是否可以使用更高的劑量治療，目前尚不清楚。如果停藥幾天或更長時間，應(yīng)使用首次給藥方案重新開始治療。 4.聯(lián)合用藥與其它抗高血壓藥，特別是鈣通道阻滯劑維拉帕米聯(lián)合使用時，應(yīng)特別小心，避免引起明顯的低血壓并應(yīng)減少本品的用量。
高血壓 1.首次劑量首次劑量為1mg，睡前服用。首次給藥期間應(yīng)密切觀察病人，以避免發(fā)生嚴(yán)重的低血壓反應(yīng)。 2.維持劑量劑量應(yīng)緩慢增加直至獲得滿意的血壓。推薦劑量通常為1mg-5mg，每日一次；然而某些病人可能在每日mg的劑量下才有效。劑量高于20mg似乎不再進一步影響血壓，劑量高于40mg，尚未進行研究。應(yīng)監(jiān)測在給藥間期的血壓。如果給藥24小時后降壓效應(yīng)變小，可以考慮每日兩次給藥方案。如果停藥幾天或更長時間，應(yīng)使用首次給藥方案重新開始治療。在臨床試驗中，除首次用藥在睡前外，其它用藥時間宜在早晨。
不良反應(yīng)
6項良性前列腺增生的特拉唑嗪和空白對照臨床試驗表明特拉唑嗪1~20mg，每日 次，不良反應(yīng)發(fā)生率至少為1%，并高于空白對照組，或具有臨床意義的不良反應(yīng)，包括無力、體位性低血壓、頭暈、瞌睡、鼻充血/鼻炎和陽痿。特拉唑嗪組尿道感染的發(fā)生率明顯降低（表1）。在治療的最初7天并且包括各給藥間期，發(fā)生低血壓不良反應(yīng)事件的危險最大。表1 在治療良性前列腺增生的空白-對照試驗期間發(fā)生的不良反應(yīng) 人體系統(tǒng) 特拉唑嗪(N=636) 空白(N=360) 全身反應(yīng)＃無力 流感并發(fā)癥狀頭痛 7.4%* 2.4% 4.9% 3.3% 1.7% 5.8% 心血管系統(tǒng)低血壓心悸體位性低血壓暈厥 0.6% 0.9% 3.9%* 0.6% 0.6% 1.1% 0.8% 0.0% 消化系統(tǒng)惡心 1.7% 1.1% 代謝和營養(yǎng)障礙外周水腫體重增加 0.9% 0.5% 0.3% 0.0% 神經(jīng)系統(tǒng)頭暈瞌睡眩暈 9.1%* 3.6%* 1.4% 4.2% 1.9% 0.3% 呼吸系統(tǒng)呼吸困難鼻充血/鼻炎 1.7% 1.9%* 0.8% 0.0% 特殊感覺視覺模糊/弱視 1.3% 0.6% 泌尿生殖系統(tǒng)陽痿尿道感染 1.6% 1.3% 0.6% 3.9%* # 包括虛弱、疲倦、倦怠和疲勞。 * 兩組比較，p?0.05。 不良反應(yīng)事件通常是短暫的和輕度或中度的，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時，必須中斷治療。在空白-對照試驗中，由于不良反應(yīng)過早中斷治療的比例在空白和特拉唑嗪組之間無顯著性差異。 2、高血壓 4項特拉唑嗪空白對照治療高血壓的臨床試驗表明，特拉唑嗪1~40mg，每日一次，單方電與其他降壓藥的合用，特拉唑嗪比空白對照組顯著增多的不良反應(yīng)有無力、視覺模糊、頭暈、鼻充血、惡心、外周水腫、心悸和嗜眠。在對照或公開的短期或長期臨床試驗中，1987例服藥病人中至少有1％病人發(fā)生的或者在上市后有報道的不良反應(yīng)包括：全身反應(yīng)：胸痛、面部水腫、發(fā)燒、腹痛、頸痛、肩痛；心血管系統(tǒng)：心律失常、血管舒張；消化系統(tǒng)：便秘、腹瀉、口干、消化不良、腸胃氣脹、嘔吐；代謝/營養(yǎng)障礙：痛風(fēng)；肌肉與骨骼系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、肌痛；神經(jīng)系統(tǒng)：焦慮、失眠；呼吸系統(tǒng)：支氣管炎、感冒癥狀、鼻出血、流感癥狀、咳嗽加重、咽炎、鼻炎；皮膚及其附件：瘙癢、皮疹、出汗；特殊感覺：視覺異常、結(jié)膜炎、耳鳴；泌尿生殖系統(tǒng)：尿頻、尿失禁(主要在絕經(jīng)后婦女中見到)、尿道感染。上市后顯示，偶有病人過敏，也有陰莖異常勃起的報導(dǎo)。不良反應(yīng)通常是輕度或中度的，但有時是嚴(yán)重的，必須中斷治療。
注意事項
1.前列腺癌前列腺癌和BPH引起許多相同的癥狀。這兩種疾病常常同時存在。所以認(rèn)為患有 BPH的病人應(yīng)在用鹽酸特拉唑嗪治療之前進行檢查以排除前列腺癌存在的可能性。 2.直立性低血壓盡管暈厥是特拉唑嗪最嚴(yán)重的直立性作用，但更常見其他低血壓癥狀，如頭暈、心悸并且在高血壓的臨床試驗中，28％的病人出現(xiàn)該癥狀。在BPH試驗中，21％的病人有下列一種或多種癥狀的經(jīng)歷：頭暈、低血壓、體位性低血壓、暈厥和眩暈。應(yīng)當(dāng)告知病人本品可能導(dǎo)致暈厥和直立性低血壓，特別是在開始治療時，并且在在首次給藥后12小時、增加劑量后或中斷治療后又重新開始使用時，避免駕車或危險作業(yè)。當(dāng)出現(xiàn)低血壓癥狀時，應(yīng)當(dāng)建議病人坐下或躺下，盡管這些癥狀并非總是直立性的，并且當(dāng)病人從坐位或臥位站起來時也應(yīng)小心。如果頭昏、頭暈或心悸癥狀令人感到不舒服，應(yīng)當(dāng)告訴醫(yī)生，以便考慮調(diào)整劑量。 3.應(yīng)當(dāng)告知病人，用特拉唑嗪治療可能出現(xiàn)睡意或困倦癥狀，必須駕車或操作重型機器的人應(yīng)當(dāng)小心。 4.應(yīng)當(dāng)告知病人，用鹽酸特拉唑嗪或其它類似仰臥治療可能導(dǎo)致陰莖異常勃起。病人應(yīng)該知道，該反應(yīng)是相當(dāng)少的，但如果沒有及時引起醫(yī)生的注意，它可能導(dǎo)致永久性勃起機能障礙(陽痿)。 5. 實驗室試驗在對照性臨床試驗中觀察到，特拉唑嗪使血細(xì)胞比容、血紅蛋白、白細(xì)胞、總蛋白質(zhì)量和白蛋白略減少，但在統(tǒng)計學(xué)上是明顯的。這提示特拉唑嗪具有使血液稀釋的可能性。
禁忌癥： 對特拉唑嗪過敏者禁用本品。
孕婦及哺乳期婦女用藥
在大鼠分娩前后開展的研究中， 120mg/kg/天(>人推薦最大劑量的75倍)劑量給藥組在分娩后3周中幼鼠的死亡明顯高于對照組。特拉唑嗪是否在母乳中分泌尚不清楚。因為許多藥物都在母乳中分泌，所以特拉唑嗪給予哺乳期婦女時應(yīng)當(dāng)引起注意。
兒童用藥
在對照性試驗中，將特拉唑嗪加到利尿劑和某些腎上腺素能阻滯劑中，未觀察到意想不到的相互作用。特拉唑嗪已與下列種類的藥物聯(lián)合給藥：鎮(zhèn)痛/抗炎藥物、抗生素、抗膽堿能/擬交感神經(jīng)藥物、抗痛風(fēng)藥物、心血管藥物、皮質(zhì)類固醇藥物、胃腸藥物、降血糖藥物、鎮(zhèn)靜和安定藥物。與其他藥物合用特拉唑嗪和維拉帕米同時給藥時，特拉唑嗪的平均AUC0-24在首次給予維拉帕米時增加11％，在用維拉帕米治療3周后增加24％，并且此時特拉唑嗪的平均Tmax從1.3 小時減小到0.8小時。未發(fā)現(xiàn)對維拉帕米有明顯影響。特拉唑嗪與卡托普利合用達穩(wěn)態(tài)時，特拉唑嗪的最大血漿濃度隨劑量成線性增加。
藥物過量
鹽酸特拉唑嗪過量可導(dǎo)致低血壓。可以讓病人保持仰臥位，以恢復(fù)血壓和正常的心率。如果該方法無效，應(yīng)采取補充體液的方法擴容。必要時，使用升壓藥并監(jiān)測和維持腎功能。實驗室數(shù)據(jù)表明，特拉唑嗪的血漿結(jié)合率為90~94％；因此，透析治療對藥物過量可能是無益的。
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