范可尼綜合征
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范可綜合征(Fanconi syndrome)也稱Fanconi-de Toni綜合征、骨軟化-腎性糖尿-氨基酸尿-高磷酸尿綜合征、多種腎小管功能障礙性疾病。是指遺傳性或獲得性近端腎小管的功能異常引起的一組征候群。
目錄 |
范可尼綜合征的病因
(一)發(fā)病原因
本綜合征的病因很多，可分為原發(fā)性與繼發(fā)性兩類。原發(fā)性Fanconi綜合征又分為：嬰兒型、成人型以及刷狀緣缺失型三種類型。繼發(fā)性Fanconi綜合征又包括繼發(fā)于遺傳性疾病與繼發(fā)于后天獲得性疾病。前者包括：胱氨酸儲(chǔ)積病、酪氨酸血癥Ⅰ型、糖原貯積病Ⅰ型、半乳糖血癥、遺傳性果糖不耐受、細(xì)胞色素C氧化酶缺乏癥、Wilson病、Lowe綜合征、遺傳性成骨不全、Alport綜合征、先天性腎病綜合征、維生素D依賴性佝僂病等;后者包括：腎病綜合征、移植腎、急慢性間質(zhì)性腎炎、多發(fā)性骨髓瘤腎病、舍格倫綜合征、腎淀粉樣變性、重金屬中毒、藥物(過(guò)期四環(huán)素、氨基糖類抗生素、6-巰基嘌呤、順鉑等)引起的腎損害、低鉀性腎病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)以及腫瘤相關(guān)性腎病等。
幼兒兒童大多同遺傳有關(guān)，成人則多繼發(fā)于免疫病、金屬中毒或腎臟病。
(二)發(fā)病機(jī)制
Fanconi綜合征發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。目前認(rèn)為不同于單項(xiàng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)異常，即不是由于某種特異性的載體或受體缺陷所致。主要有兩方面機(jī)制：
1.腎小管細(xì)胞膜有漏隙，不能使溶質(zhì)充分再吸收 反漏的證據(jù)是腎性糖尿屬A型，表明葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)再吸收部位較少，磷酸鹽、碳酸氫鹽在濾過(guò)負(fù)荷減少的情況下仍有丟失。這表明它們的排泌是通過(guò)腎小管的泄漏。
2.腎小管內(nèi)能量代謝不足，產(chǎn)生的能量難以支持正常轉(zhuǎn)運(yùn) 有些毒物或藥物中毒以及遺傳代謝疾病使某些代謝產(chǎn)物在腎小管內(nèi)儲(chǔ)積過(guò)多影響了細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化過(guò)程，ATP生成不足，沒(méi)有足夠的能量支持腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)。無(wú)論什么機(jī)制可最終導(dǎo)致多種物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)異常。范可尼綜合征是近曲小管多項(xiàng)轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷病，包括氨基酸、葡萄糖、鈉、鉀、鈣、磷、碳酸氫鈉、尿酸和蛋白質(zhì)。原發(fā)性者近端小管呈天鵝頸樣變形。
范可尼綜合征的癥狀
本病較罕見(jiàn)，多于成年出現(xiàn)癥狀，有腎性糖尿、多種氨基酸尿、高鈣尿癥、腎丟失鈉、低磷血癥、近端腎小管性酸中毒、低尿酸血癥、腎小管性蛋白尿，低鉀血癥(肌無(wú)力、軟癱、周期性癱瘓等)，低鈣血癥(手足搐搦癥)等。長(zhǎng)期低鈣血癥，可引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎性骨病。本病最突出的臨床表現(xiàn)為小兒維生素D缺乏病和成人的骨軟化癥。繼發(fā)性范可尼綜合征的臨床表現(xiàn)，基本上與原發(fā)性者同，但可有其根底疾病的臨床表現(xiàn)。本綜合征臨床表現(xiàn)復(fù)雜，根據(jù)其臨床類型分述如下：
1.原發(fā)性Fanconi綜合征 包括3種類型：
(1)成人型Fanconi綜合征：10～20歲以后起病，有多種腎小管功能障礙，如全氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸鹽尿、高血氯性酸中毒、低鉀血癥等。突出的癥狀是軟骨病，少數(shù)病例可有酮癥晚期可出現(xiàn)腎功能衰竭。
(2)嬰兒型Fanconi綜合征：多于6～12個(gè)月發(fā)病，多尿、煩渴、脫水、便秘、無(wú)力、拒食、發(fā)熱，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩腎性氨基酸尿，可有抗維生素D佝僂病及嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)室檢查呈低血鉀、低血磷、低血鈣及堿性磷酸酶增高、高氯性代謝性酸中毒、尿中可滴定酸及NH4 可減少，尿糖微量或4～5g/d，血糖正常，急性起病者預(yù)后差，常死于尿毒癥。慢性起病者多于2歲以后發(fā)病，癥狀較輕，突出表現(xiàn)為侏儒和(或)抗維生素D佝僂病。
(3)特發(fā)性刷狀緣缺失型Fanconi綜合征：1984年Manz等首次報(bào)道1例小兒由于近曲小管刷狀緣完全缺失而引起Fanconi綜合征，因?yàn)?a href="/w/%E8%91%A1%E8%90%84%E7%B3%96" title="葡萄糖">葡萄糖及各種氨基酸載運(yùn)系統(tǒng)完全喪失，故這些物質(zhì)的清除率近于腎小球?yàn)V過(guò)率。
2.繼發(fā)性Fanconi綜合征 多有原發(fā)病，不同病因引起者表現(xiàn)各有不同。
(1)胱氨酸儲(chǔ)積癥：本癥又稱Lignac-Fanconi綜合征，系胱氨酸沉著于細(xì)胞溶酶體而表現(xiàn)為Fanconi綜合征。正常人細(xì)胞內(nèi)溶酶體是細(xì)胞內(nèi)蛋白降解的部位，細(xì)胞內(nèi)蛋白降解產(chǎn)生氨基酸通過(guò)溶酶體膜轉(zhuǎn)輸系統(tǒng)輸入胞質(zhì)而被再利用。本病因溶酶體內(nèi)胱氨酸運(yùn)載體有缺陷，使胱氨酸在溶酶體中儲(chǔ)積，從而破壞了溶酶體的完整性，并可使具有破壞性的溶酶體酶漏至細(xì)胞漿，影響了功能。本病與胱氨酸尿癥不同，后者是腎小管上皮轉(zhuǎn)運(yùn)胱氨酸障礙，只引起胱氨酸尿，前者則引起許多器官細(xì)胞內(nèi)胱氨酸儲(chǔ)積，腎臟是主要受累器官之一。
胱氨酸儲(chǔ)積病所引起的Fanconi綜合征不同于其他原因所致Fanconi綜合征，常以失鉀、脫水、多飲、滲透性利尿為突出表現(xiàn)。臨床上可分3型：
①嬰兒型或腎病型：胱氨酸沉積于各種組織溶酶體內(nèi)，在白細(xì)胞內(nèi)可能比正常大80倍，腎臟髓質(zhì)可能沉著近100倍，因腎小管損傷出現(xiàn)各種癥狀，患兒多于6個(gè)月左右開(kāi)始發(fā)病，多尿、煩渴、便秘、多飲、嘔吐、拒食、消瘦、發(fā)育障礙，由于脫水有反復(fù)發(fā)熱，可發(fā)生維生素D缺乏病及侏儒癥。由于角膜、結(jié)膜的胱氨酸沉著而畏光，眼底周?chē)?a href="/w/%E8%89%B2%E7%B4%A0%E8%84%B1%E5%A4%B1" title="色素脫失">色素脫失，可引起末梢視網(wǎng)膜病變。此外尚可表現(xiàn)為甲狀腺功能低下、糖尿病、脾大、腦水腫、肌病等。腎小管功能障礙表現(xiàn)為腎濃縮功能障礙、氫離子排泄功能障礙，而至尿液不能酸化至pH 5.5以下，呈腎小管性酸中毒。
②兒童型或中間型：10歲左右發(fā)病，進(jìn)展較慢，骨病不嚴(yán)重，無(wú)侏儒癥。組織胱氨酸含量遠(yuǎn)較嬰兒型為低，白細(xì)胞內(nèi)胱氨酸含量為正常的30倍，也可表現(xiàn)為腎臟病變，甚至發(fā)展為尿毒癥，骨骼畸形、畏光、視網(wǎng)膜病變、胱氨酸引起的脾大也可產(chǎn)生。Fanconi綜合征表現(xiàn)不明顯。
③成人型：無(wú)腎病表現(xiàn)，以其他器官功能障礙為主。成人型又可分為急性與慢性，前者與嬰兒型類似，后者與兒童型類似。
通過(guò)骨髓片、白細(xì)胞、直腸黏膜中的結(jié)晶分析或裂隙燈檢查角膜有胱氨酸結(jié)晶而診斷。嬰兒型因患兒拒食引起饑餓性酮癥加上腎小管性糖尿，易誤診為幼兒糖尿病，需提高警惕。
(2)Lowe綜合征：本綜合征系Lowe 1952年首先報(bào)道，亦稱眼-腦-腎綜合征，臨床表現(xiàn)特點(diǎn)為：
①眼癥狀：先天性白內(nèi)障(雙側(cè))伴有先天性青光眼(牛眼)、視力嚴(yán)重障礙、眼球震顫及畏光。
②腦癥狀：嚴(yán)重智力發(fā)育遲緩，肌張力低、腱反射減弱或消失，患兒常哭泣樣尖叫。
③腎小管功能障礙：多組氨基酸尿、磷酸鹽尿、碳酸氫鹽尿、尿酸化功能差，尿中排出賴氨酸、酪氨酸為多。還可有腎小管性蛋白尿、后期可發(fā)生慢性腎功能不全。按自然發(fā)展可分為3期：嬰兒期，以眼腦癥狀為主。表現(xiàn)為頭顱畸形(長(zhǎng)頭，前額高出，鞍鼻，高腭弓等)；兒童期，出現(xiàn)不完全Fanconi綜合征，有腎小管性蛋白尿，嚴(yán)重磷酸鹽尿可引起抗維生素D佝僂病或骨質(zhì)疏松。一般情況下有較輕或無(wú)糖尿、失鉀及多尿。常有臍疝、隱睪畸形，以及特殊的手指小關(guān)節(jié)炎；成人期，腎小管病癥狀消退，出現(xiàn)腎功能不全或營(yíng)養(yǎng)不良，常合并肺炎而死亡。本綜合征主要是對(duì)癥治療，如糾正腎小管性酸中毒，抗維生素D佝僂病的治療等。無(wú)根治辦法，預(yù)后不良。常因繼發(fā)感染或腎功能衰竭而于兒童期死亡。
(3)Wilson病)：本病系少見(jiàn)的隱性遺傳性代謝性疾病。因?yàn)?a href="/w/%E8%A1%80%E6%B5%86" title="血漿">血漿銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin)含量降低，銅氧化酶活性降低導(dǎo)致腸道大量吸收銅，大量銅沉積于肝、腦、角膜、腎小管引起相應(yīng)的癥狀。銅沉積于腦及肝引起錐體外系神經(jīng)癥狀及肝硬化，銅沉積于角膜引起Kayser-Fleischer環(huán)。銅沉積于近端腎小管及遠(yuǎn)端腎小管引起Fanconi綜合征，可伴有重碳酸鹽丟失和腎鈣質(zhì)沉著伴高鈣尿癥，腎小管性酸中毒，腎鈣化，腎結(jié)石。
本病可用青霉胺治療，促進(jìn)銅從尿中排出但停用后會(huì)復(fù)發(fā)。其他治療如二巰丙醇(BAL)可增加銅排出，口服硫化鈉可改善神經(jīng)系統(tǒng)和肝癥狀，但腎小管病變無(wú)改善，骨化醇可治療骨病變。
(4)遺傳性果糖不耐受：本病為常染色體隱性遺傳的酶缺乏病。因肝、腎組織中缺乏1-磷酸果糖醛縮酶或者1，6-二磷酸果糖醛縮酶的活性下降，從而使1-磷酸果糖不能裂解而儲(chǔ)積于細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生病變，同時(shí)因不能產(chǎn)生ATP而影響細(xì)胞的能量代謝。若給患者輸注果糖可產(chǎn)生Fanconi綜合征復(fù)合腎小管功能障礙，若杜絕果糖則腎小管功能正常。本病的發(fā)病機(jī)制可能是由于腎皮質(zhì)細(xì)胞內(nèi)降解1-磷酸果糖的醛縮酶缺乏，小管上皮細(xì)胞內(nèi)磷酸鹽減少，對(duì)腺苷脫氨酶(ADA)的抑制作用減弱，以至ADA活性增強(qiáng)，使腺苷脫氨生成次黃苷(inosine)，經(jīng)核苷磷酸化酶作用生成次黃嘌呤，再由黃嘌呤氧化酶作用生成尿酸。故產(chǎn)生低磷高尿酸血癥。另外，由于磷可增加腎皮質(zhì)中ATP產(chǎn)生率，使果糖轉(zhuǎn)化為α-磷酸甘油，當(dāng)?shù)土籽Y時(shí)，ATP生成減少，也會(huì)影響到能量供應(yīng)。由此可見(jiàn)1-磷酸果糖不是毒性代謝產(chǎn)物，它不抑制酶系統(tǒng)，而是由于磷的耗空使ATP及其他高能磷酸化合物在腎小管細(xì)胞某些位點(diǎn)的產(chǎn)生受到很大限制。
嬰兒期因攝食乳糖無(wú)癥狀，當(dāng)食用果糖或水果時(shí)急性發(fā)病，攝食后20～40min出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、低血糖與高尿酸血癥，2h后出現(xiàn)急性Fanconi綜合征，乳酸性酸中毒、高膽紅素血癥、肝大。及時(shí)停止攝入果糖，治療低血糖，病情可能緩慢逆轉(zhuǎn)，否則可直接威脅生命。
(5)酪氨酸血癥(tyrosinemia)：本病是由于患者缺少對(duì)羥苯丙酮酸氧化酶(hydroxylphenyl puruvic acid oxidase)而導(dǎo)致酪氨酸代謝異常可引起Fanconi綜合征。其特征是血中酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、丙氨酸顯著增加，其他氨基酸很少增加。在尿中排出酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸和對(duì)羥苯丙酮酸，對(duì)羥苯乙酸的酚酸代謝產(chǎn)物也增加。臨床上本病分成兩型：Ⅰ型酪氨酸血癥即為暫時(shí)性高酪氨酸血癥。若投以酪氨酸會(huì)發(fā)生肝腎功能復(fù)合損害，長(zhǎng)期持續(xù)則腎皮質(zhì)腎小管發(fā)生變性，肝硬化伴門(mén)脈高壓和腹水。有的病例出現(xiàn)維生素D缺乏病，白內(nèi)障形成或由于胰島細(xì)胞肥大而引起低血糖癥。Ⅱ型的特征為持續(xù)性高酪氨酸血癥，病情持續(xù)發(fā)展，有嚴(yán)重智力障礙，皮膚異常、白內(nèi)障、生長(zhǎng)緩慢，而無(wú)明顯的肝腎損害，其對(duì)羥苯丙酮酸氧化酶活性正常。
飲食治療(如低酪氨酸、低苯丙氨酸飲食)可改善Ⅱ型患者病情，對(duì)Ⅰ型患者可減輕腎小管損害，但對(duì)嚴(yán)重肝損害無(wú)效。
(6)細(xì)胞色素C氧化酶缺乏癥：本病可引起Fanconi綜合征，這是因?yàn)槟I小管上皮細(xì)胞線粒體中缺乏該酶而使電子傳遞鏈中ATP合成及氧化磷酸化過(guò)程障礙。患者多在出生后11～13周發(fā)病，主要表現(xiàn)為線粒體肌病，乳酸性酸中毒及腎性糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿等腎小管功能障礙。
(7)多發(fā)性骨髓瘤所致Fanconi綜合征：多發(fā)性骨髓瘤可伴有腎淀粉樣變性或輕鏈蛋白(κ或λ)引起腎小管損傷而致非遺傳性繼發(fā)性Fanconi綜合征。臨床特征為骨痛、肌無(wú)力、疲乏、貧血、骨軟化癥、假性骨折等，并有葡萄糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿、腎性尿崩癥、腎小管性酸中毒等腎小管功能不全的表現(xiàn)。其中Fanconi綜合征為多發(fā)性骨髓瘤的伴發(fā)癥狀。
(8)毒性物質(zhì)引起的Fanconi綜合征：毒性物質(zhì)可引起繼發(fā)性Fanconi綜合征。例如過(guò)期的四環(huán)素其降解產(chǎn)物具有腎小管毒性。其臨床特征為肌病、眩暈、酸中毒、多尿、低鉀血癥。雖然停藥后可能恢復(fù)，但有的病程可持續(xù)2年以上。
根據(jù)患者有引起近端腎小管損害的病因，具備以近端腎小管損害為主的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，特別是有氨基酸尿、磷酸鹽尿及葡萄糖尿，結(jié)合各疾病的特點(diǎn)而確立診斷。
范可尼綜合征的診斷
范可尼綜合征的檢查化驗(yàn)
1.尿液檢查 尿呈堿性，比重低，尿蛋白、尿糖陽(yáng)性，尿鈣、鉀、磷、尿酸增高，呈腎性全氨基酸尿。
2.血液檢查 血鈣、磷、鉀、尿酸、二氧化碳結(jié)合力降低，血氯升高，血堿性磷酸酶升高。
3.常規(guī)X線檢查 可發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨骼畸形，尿路結(jié)石。
4.其他檢查 胱氨酸儲(chǔ)積病所引起的Fanconi綜合征，通過(guò)骨髓片、白細(xì)胞、直腸黏膜中的結(jié)晶分析或裂隙燈檢查角膜有胱氨酸結(jié)晶。
范可尼綜合征的鑒別診斷
1.嬰兒型Fanconi綜合征鑒別診斷應(yīng)注意其他原因所致的腎小管性酸中毒，肌無(wú)力癥狀或步態(tài)不穩(wěn)類似神經(jīng)系統(tǒng)病變或原發(fā)性肌病。也極似Fanconi綜合征的嬰兒型應(yīng)注意區(qū)分。
2.成人因其他代謝性骨病引起骨質(zhì)疏松伴肌病也類似Fanconi綜合征；尿毒癥患者可有葡萄糖尿或氨基酸尿而無(wú)低磷酸鹽血癥；Wilson病也會(huì)與運(yùn)動(dòng)系疾病相混淆。總之，復(fù)合性腎小管排出溶質(zhì)過(guò)多必須尋找其原發(fā)疾病。
范可尼綜合征的并發(fā)癥
常見(jiàn)并發(fā)癥為腎小管性酸中毒；低鉀血癥；繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎性骨病、骨畸形、骨軟化癥；腎結(jié)石等。
范可尼綜合征的預(yù)防和治療方法
本病是遺傳性疾病者，對(duì)其發(fā)病無(wú)特效預(yù)防辦法，對(duì)繼發(fā)性或已確診本病的患者應(yīng)積極對(duì)癥治療，以預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生和延緩腎衰竭。
范可尼綜合征的中醫(yī)治療
(一)治療
1.病因治療 繼發(fā)性Fanconi綜合征應(yīng)治療基礎(chǔ)疾病。Wilson病或重金屬中毒可通過(guò)促進(jìn)毒物排泄，遺傳代謝病通過(guò)飲食管理減少代謝毒性物質(zhì)沉積，減輕對(duì)腎小管的損害。胱氨酸儲(chǔ)積癥繼發(fā)性Fanconi綜合征，應(yīng)給予低胱氨酸飲食及對(duì)癥治療。骨病變可用維生素D2 5萬(wàn)～50萬(wàn)U或維生素D3 2000～1000U或羥膽骨化醇200～5000U。有脫水及酸中毒應(yīng)作相應(yīng)處理。早期可用枸櫞酸鉀鈉溶液10～15ml口服，3～5次/d。青霉胺可試用于消除胱氨酸，但不能減少細(xì)胞內(nèi)胱氨酸沉著；Dithiothreitol(DDT)療效欠佳，半胱氨酸效果較好。
2.對(duì)癥治療
(1)糾正酸中毒：根據(jù)碳酸氫根丟失情況補(bǔ)充堿劑，2～10mmol/(kg.d)，可用重碳酸氫鹽、枸櫞酸鹽、乳酸鹽等，4～5次/d，分次給服，以血中碳酸氫鹽水平恢復(fù)正常為標(biāo)準(zhǔn)。補(bǔ)鈉可使低血鉀加重，應(yīng)注意檢測(cè)；對(duì)已有低血鉀者宜同時(shí)補(bǔ)鉀2～4mmol/(kg.d)。若堿劑用量過(guò)大患者不能耐受時(shí)，可加用氫氯噻嗪(雙氫克尿塞)2～3mg/(kg.d)，它可使細(xì)胞外液縮減而促進(jìn)碳酸氫根的再吸收，但應(yīng)謹(jǐn)慎防止腎小球?yàn)V過(guò)率下降。
(2)糾正低血容量：Fanconi綜合征常因多尿而致脫水，除了針對(duì)病因治療外，應(yīng)補(bǔ)足含鹽的液體(包括鈉、鉀、鈣等)，可采用定時(shí)口服，必要時(shí)臨時(shí)追加。
(3)糾正低磷血癥：應(yīng)用中性磷酸鹽1～3g/d，分5次服用。如有腹瀉或腹部不適可減量。注意補(bǔ)磷可加重低血鈣與骨病，故應(yīng)合用維生素D 5000U/d或1，25(OH)2D3 0.25～0.5μg/d，應(yīng)從少量開(kāi)始，逐漸加至足量。為防止腎鈣化應(yīng)監(jiān)測(cè)尿鈣排量，以不超過(guò)0.6g/d為標(biāo)準(zhǔn)。
(二)預(yù)后
本綜合征病因復(fù)雜，預(yù)后與根底病息息相關(guān)，如及時(shí)采取適當(dāng)治療，一般預(yù)后尚好。但有些根底病無(wú)法根治，故預(yù)后不良，常因繼發(fā)感染或腎功能衰竭而于兒童期死亡。
范可尼綜合征吃什么好？
2、多喝水，保持每天飲水量不少于1500至2000毫升，尿量不要少于1500毫升。
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