拉米夫定
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名稱
通用名：拉米夫定
英文名：Lamivudine
別名：2R-cis)-4-Amino-1-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-2(1H)-pyrimidinone; 2'-Deoxy-3'-thiacytidine
商品名稱 拉米呋啶; 賀普丁
目錄 |
分子式
C8H11N3O3S (2R-順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1,3-氧硫雜環(huán)戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮
分子量
229.25
CAS 登錄號 134678-17-4
拉米夫定上市已經(jīng)有10年，其英文名稱為Lamivudine，化學(xué)名為2’3’-雙脫氧-3’-硫代胞嘧啶(2’－3’deoxy-3’-thiocytidine)，又稱3-TC。在中國上市后的商品名為賀普丁。國內(nèi)外隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)表明，每日口服100 mg 可明顯抑制HBV DNA 水平， HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長而提高，對HbeAg陽性患者治療1、2、3、4 和5 年后HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率分別為22% 、29% 、40%、47％和50％[1-3] ；治療前ALT 水平較高者，一般HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率也較高[56-60] 。長期治療可以減輕炎癥，降低肝纖維化和肝硬化的發(fā)生率[1, 2]。隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)表明，本藥可降低肝功能失代償和HCC（肝細(xì)胞癌）發(fā)生率[21]。在失代償期肝硬化患者也能改善肝功能，延長生存期[61- 63] 。國外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好[64, 65] 。
對乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定與HBIG 聯(lián)用，可明顯降低肝移植后HBV 再感染，并可減少HBIG 劑量。
拉米夫定是核苷類似物，而核苷酸則是合成人體遺傳物質(zhì)DNA和RNA的原料(DNA和RNA實(shí)際上就是許多核苷酸手拉手排成一長串構(gòu)成的)。核苷類似物在結(jié)構(gòu)上模擬核苷酸的結(jié)構(gòu)，但卻不具有核苷酸的功能。因此在DNA合成過程中，核苷類似物可以摻入進(jìn)去，但卻不能合成有正常功能的核酸鏈，從而使病毒的復(fù)制終止。拉米夫定模擬的是胞嘧啶，其結(jié)構(gòu)與人的天然的胞嘧啶結(jié)構(gòu)不同，他只能作用于病毒，而對人體沒有作用。
近幾年來，拉米夫定作為一種新的核苷類似物廣泛被醫(yī)患接受，是目前臨床應(yīng)用中療效最好的、最具代表性的核苷類似物。它的作用機(jī)制為抑制病毒DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性，并對病毒DNA鏈的合成和延長有競爭性抑制作用。
規(guī)格
100mgX14's，
藥理毒理
拉米夫定是核苷類抗病毒藥，對體外及實(shí)驗(yàn)性感染動(dòng)物體內(nèi)的乙型肝炎病毒(HBV)有較強(qiáng)的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染細(xì)胞和正常細(xì)胞內(nèi)代謝生成拉米夫定三磷酸鹽，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制劑，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸鹽摻入到病毒DNA鏈中，阻斷病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸鹽不干擾正常細(xì)胞脫氧核苷的代謝，它對哺乳動(dòng)物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，對哺乳動(dòng)物細(xì)胞DNA含量幾乎無影響。拉米夫定對線粒體的結(jié)構(gòu)、DNA含量及功能無明顯的毒性。對大多數(shù)乙型肝炎患者的血清HBV DNA檢測結(jié)果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV復(fù)制，其抑制作用持續(xù)于整個(gè)治療過程。同時(shí)使血清轉(zhuǎn)氨酶降至正常，長期應(yīng)用可顯著改善肝臟壞死炎癥性改變并減輕或阻止肝臟纖維化的進(jìn)展。
藥 動(dòng) 學(xué)
拉米夫定口服后吸收良好，成人口服拉米夫定0.1 g約1 hr左右達(dá)血藥峰濃度Cmax 1.1-1.5 μg/mL，生物利用度為80-85%。拉米夫定與食物同時(shí)服用，可使Tmax延遲0.25-2.5 hr，Cmax下降10-40%，但生物利用度不變。靜脈給藥研究結(jié)果表明拉米夫定平均分布容量為1.3 L/Kg，平均系統(tǒng)清除率為0.3 L/h/kg，拉米夫定主要(>70%)經(jīng)有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)經(jīng)腎清除，清除半衰期為5-7 hr。在治療劑量范圍內(nèi)，拉米夫定的藥物代謝動(dòng)力學(xué)呈線性關(guān)系，血漿蛋白結(jié)合率低。體外研究顯示與血清白蛋白結(jié)合率<16-36%。拉米夫定可通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液。拉米夫定主要以藥物原型經(jīng)腎臟排泄，腎臟排泄約占總清除的70%左右，僅5-10%被代謝成反式硫氧化物的衍生物。患者腎功能不全會(huì)影響拉米夫定的排泄，對肌酐清除率<30 mL/分的患者，不建議使用本品。肝臟損害不影響拉米夫定的藥物代謝過程，對于因年齡增大而腎臟排泄功能下降的老年患者，拉米夫定代謝無顯著變化，只有在肌酐清除率<30 mL/分時(shí)，才有影響。
適 應(yīng) 證
乙肝、乙型肝炎病毒復(fù)制的慢性乙型肝炎。
不良反應(yīng)
患者對本品有很好的耐受性。常見的不良反應(yīng)有上呼吸道感染樣癥狀、頭痛、惡心、身體不適、腹痛和腹瀉，癥狀一般較輕并可自行緩解。
相互作用
聯(lián)合用藥的考慮] 在綜合研究中將拉米夫定或α-干擾素單一治療的患者與α-干擾素和拉米夫定聯(lián)合治療的患者相比較，發(fā)現(xiàn)接受α-干擾素治療的患者發(fā)生不良反應(yīng)更多，在所有接受過α-干擾素治療的病人中約有2/3發(fā)生"流感樣"副反應(yīng)。拉米夫定和干擾素的聯(lián)合應(yīng)用并未改善α-干擾素發(fā)生不良反應(yīng)的情況。總之，除了治療后ALT升高的發(fā)生率略高之外，拉米夫定100mg每天一次安全性與安慰劑相似。且在這些有ALT升高的病人中，絕大多數(shù)是無臨床癥狀的 。
用法用量
[用法與用量]
口服，成人每次g,每日一次。兒童慢性乙肝患者的最佳劑量為3mg/kg,每天一次。12歲后，須用成人劑量100mg每天一次。
[療程]
根據(jù)病情恢復(fù)情況而定，達(dá)顯效病人，繼續(xù)用藥3-6個(gè)月，經(jīng)復(fù)查仍為顯效者，可停藥觀察。 . 有前C區(qū)變異患者，不能以HBeAg血清轉(zhuǎn)換作為療效考核標(biāo)準(zhǔn)，療程應(yīng)適當(dāng)延長，可考慮血清HBV DNA PCR轉(zhuǎn)陰且伴肝功能正常后3-6個(gè)月，經(jīng)復(fù)查后考慮停藥觀察。 必須指出的是，隨治療時(shí)間延長，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高 （第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%）
注意事項(xiàng)
對拉米夫定和本品中其他成分過敏者禁用。治療期間應(yīng)對患者的臨床情況及病毒學(xué)指標(biāo)進(jìn)行定期檢查。少數(shù)患者停止使用本品后，肝炎病情可能加重。因此如果停用本品，要對患者進(jìn)行嚴(yán)密觀察，若肝炎惡化，應(yīng)考慮重新使用本品治療。對于肌酐清除率<30 mL/分的患者，不建議使用本品。本品治療期間不能防止病人將乙型肝炎病毒通過性接觸或血源性傳播方式感染他人，故仍應(yīng)采取適當(dāng)防護(hù)措施。目前尚無16歲以下患者的療效和安全性資料。對妊娠和哺乳的影響 妊娠期間一般不應(yīng)使用本品，除非在特殊情況下，醫(yī)生考慮使用本品對孕婦有利，妊娠最初三個(gè)月的患者不宜使用本品。哺乳婦女服用本品時(shí)不必停止哺乳。除非拉米夫定對嬰兒的潛在危險(xiǎn)超過對母親的益處。目前尚未資料顯示孕婦服用本品后可抑制乙型肝炎病毒的母嬰傳播。故仍應(yīng)對新生兒進(jìn)行常規(guī)的乙型肝炎免疫接種。 [病人的選擇] 1.適合治療對象慢性乙型肝炎；按全國病毒性肝炎防治方案，確診為慢性乙型肝炎，性別不限，年齡16歲或以上，并且符合下列標(biāo)準(zhǔn)。 . HBeAg陽性，HBV DNA陽性(HBV DNA陽性系指斑點(diǎn)雜交法，不是PCR法陽性，有條件者可作HBV DNA定量測定。沒有條件檢測HBV DNA的地方，可以HBeAg陽性為準(zhǔn))。 . HBeAg陰性，抗- HBe陽性，HBV DNA陽性者，考慮有前C區(qū)變異情況也適于治療。 . ALT高于正常，膽紅素低于50μmol/L (3.0mg/dL)。 2.不適應(yīng)治療對象 .自身免疫性肝病。 .遺傳性肝病：如血色病、α抗胰蛋白酶缺乏癥等。 .骨髓抑制：血紅蛋白<10g/L、白細(xì)胞<4x109/L、血小板<80x109/L(迄今為止，在臨床研究中并未發(fā)現(xiàn)拉米夫定有骨髓抑制作用。
拉米夫定2004年專家達(dá)成共識
背景
全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者多達(dá)3.6億，我國占1.2億。慢性感染者中約50%-75%。有活躍的病毒復(fù)制和肝臟炎癥改變，部分慢性肝炎可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或原發(fā)性肝癌，是主要的疾病死亡因素之一。 慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫長，可持續(xù)30-50年，并且多在青壯年時(shí)期發(fā)病。期間可分為免疫耐受期、免疫清除期、殘留期(低復(fù)制或無復(fù)制期)或終末肝病期。在免疫清除期，機(jī)體免疫系統(tǒng)和病毒反復(fù)相互作用，導(dǎo)致慢性乙型肝炎病情持續(xù)進(jìn)展，因而是亟需接受治療的重要時(shí)期。
抗乙型肝炎病毒治療是病原治療，也是根本的治療方法，這已達(dá)成國際共識。然而由于病毒、宿主、發(fā)病機(jī)制等諸多尚未闡明的復(fù)雜因素，目前已經(jīng)批準(zhǔn)用于臨床的抗病毒治療藥物有限，療效還未能達(dá)到令人滿意的程度，病人經(jīng)有效的治療后尚有一定比例的復(fù)發(fā)率，治療失敗或復(fù)發(fā)的病人需要經(jīng)過一個(gè)或多個(gè)周期的再治療。
因此，治療慢性乙型肝炎具有可治性、難治性、復(fù)發(fā)性和長期性的特征。2003年更新的《慢性乙型肝炎處理亞太共識》制訂了慢性乙型肝炎的分階段治療目標(biāo)，指出治療的基本目標(biāo)是清除或永久抑制乙型肝炎病毒，降低致病性和傳染性，消除或減輕肝臟的炎癥和壞死。
臨床實(shí)踐
在臨床實(shí)踐中，近期治療目標(biāo)是減輕肝臟炎癥、預(yù)防肝纖維化和肝功能失代償、確保持續(xù)的血清HBV DNA消失和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)正常；遠(yuǎn)期治療目標(biāo)是預(yù)防病情發(fā)作和ALT升高及其導(dǎo)致的肝功能失代償、預(yù)防發(fā)生肝硬化和(或)肝癌、最終延長生存期。
研究表明，抗病毒療效受到諸多因素的影響，包括選擇有適應(yīng)證的治療對象，把握恰當(dāng)?shù)闹委煏r(shí)機(jī)，針對病毒不同變異株和基因型采用適當(dāng)?shù)闹委熕幬锖头桨浮⒕S持足夠的療程等；同時(shí)爭取患者的配合，提高治療依從性也是不可忽視的因素。
目前公認(rèn)有效的抗HBV治療藥物主要是干擾素和以拉米夫定為代表的新一代核苷類似物。拉米夫定作為第一個(gè)獲批準(zhǔn)的口服抗HBV藥物，其問世推動(dòng)了慢性乙型肝炎治療的進(jìn)程，標(biāo)志著慢性乙型肝炎治療進(jìn)入核苷類似物治療時(shí)代。
最近美國、歐洲、加拿大、澳大利亞、新加坡、中國香港等國家和地區(qū)先后批準(zhǔn)了阿德福韋(adefovir)上市，為治療慢慢性乙型肝炎增添了新的希望。
隨著拉米夫定臨床廣泛應(yīng)用，同時(shí)也遇到一些與以往治療類似的問題，如持續(xù)應(yīng)答率不滿意、部分病人停藥后復(fù)發(fā)、需長期用藥和耐藥變異等。1999年以來我國先后制定或列新的《拉米夫定臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見》和《拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識》對臨床醫(yī)生合理、科學(xué)、正確使用拉米夫定起了重要作用。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)國內(nèi)應(yīng)用拉米夫定的最新經(jīng)驗(yàn)，并參照亞太肝病學(xué)會(huì)、歐洲肝病學(xué)會(huì)和美國肝病學(xué)會(huì)的共識和指南，結(jié)合國內(nèi)外最新文獻(xiàn)對《2003年拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識》進(jìn)行更新，為我國臨床醫(yī)生提供進(jìn)一步的參考。
1．使用方法：建議由有臨床經(jīng)驗(yàn)的專科醫(yī)生使用拉米夫定治療慢性乙型肝炎。不能由無經(jīng)驗(yàn)的非專科醫(yī)生或病人決定是否開始或停止拉米夫定治療。拉米夫定的使用方法為每日1次，每次mg口服。無論在治療中還是在治療結(jié)束時(shí)都不宜減量給藥。
2．已經(jīng)批準(zhǔn)的治療對象：目前公認(rèn)有病毒活躍復(fù)制和炎癥活動(dòng)的慢性乙型肝炎具有抗病毒治療指征。2003年我國SFDA批準(zhǔn)的拉米夫定治療對象是伴有ALT升高和病毒活動(dòng)復(fù)制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺？共《警熜芏喾N因素影響，其中機(jī)體免疫狀態(tài)是重要因素之一，ALT水平高低是反映機(jī)體免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)，基線ALT水平較高者抗病毒療效更好。基線ALT水平一般以近1個(gè)月內(nèi)檢測的最高水平為準(zhǔn)，但應(yīng)排隊(duì)藥物等因素影響。對有活躍病毒復(fù)制病人應(yīng)根據(jù)ALT水平動(dòng)態(tài)變化來確定治療時(shí)機(jī)。（省略，詳見引用）
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