韋格納肉芽腫
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韋格納氏肉芽腫病(Wegener‘s granulomatosis，WG)，一種罕見(jiàn)的以壞死性血管炎和肉芽腫性炎癥為主要病理的疾病。屬自身免疫性疾病。因1936年德國(guó)病理學(xué)家F.韋格納首先報(bào)告，故名。本病侵犯上、下呼吸道，腎臟和其他器官。好發(fā)于成人。病情嚴(yán)重，若不治療可致死亡。
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病因病理
病因未明，但多認(rèn)為在上呼吸道感染時(shí)，細(xì)菌或病毒作用形成抗原，發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)而導(dǎo)致本病。在動(dòng)物模型中，電鏡檢查提示了本病的基本病變是一種免疫復(fù)合物所致的壞死性血管炎和壞死性肉芽腫。基本病理改變?yōu)閴乃佬匝苎祝?a href="/w/%E8%A1%80%E7%AE%A1" title="血管">血管壁有纖維蛋白樣變性、壞死及多種炎性細(xì)胞浸潤(rùn)）和壞死性肉芽腫（病變中心區(qū)為壞死，其周?chē)?a href="/w/%E7%BB%86%E8%83%9E" title="細(xì)胞">細(xì)胞浸潤(rùn)）。
臨床表現(xiàn)
韋格納肉芽腫臨床表現(xiàn)多樣，可累及多系統(tǒng)。典型的韋格納肉芽腫有三聯(lián)征：上呼吸道、肺和腎病變。
1． 一般癥狀
可以起病緩慢，持續(xù)一段時(shí)間，也可表現(xiàn)為快速進(jìn)展性發(fā)病。病初癥狀包括發(fā)熱、疲勞、抑郁、納差、體重下降、關(guān)節(jié)痛、盜汗、尿色改變和虛弱。其中發(fā)熱最常見(jiàn)。發(fā)熱有時(shí)是由鼻竇的細(xì)菌感染引起。
2． 上呼吸道癥
大部分患者以上呼吸道病變?yōu)槭装l(fā)癥狀。通常表現(xiàn)是持續(xù)地流鼻涕，而且不斷加重。流鼻涕可來(lái)源于鼻竇的分泌，并導(dǎo)致上呼吸道的阻塞和疼痛。伴有鼻黏膜潰瘍和結(jié)痂，鼻出血、唾液中帶血絲，鼻竇炎可以是緩和的，嚴(yán)重的韋格納肉芽腫鼻中隔穿孔，鼻骨破壞，出現(xiàn)鞍鼻。（圖2，3）咽鼓管的阻塞能引發(fā)中耳炎，導(dǎo)致聽(tīng)力喪失。而后者常是患者的第一主訴。部分患者可因聲門(mén)下狹窄出現(xiàn)聲音嘶啞，及呼吸喘鳴。
3． 下呼吸道癥狀
肺部受累是WG基本特征之一，約50%的患者在起病時(shí)既有肺部表現(xiàn)，總計(jì)80%以上的患者將在整個(gè)病程中出現(xiàn)肺部病變。胸悶、氣短、咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常見(jiàn)的癥狀，及肺內(nèi)陰影。大量肺泡性出血較少見(jiàn)，但一旦出現(xiàn)，則可發(fā)生呼吸困難和呼吸衰竭。有約1/3的患者肺部影像學(xué)檢查有肺內(nèi)陰影，可缺乏臨床癥狀。查體可有叩濁、呼吸音減低以及濕啰音等體征。因?yàn)?a href="/w/%E6%94%AF%E6%B0%94%E7%AE%A1" title="支氣管">支氣管內(nèi)膜受累以及疤痕形成，55%以上的患者在肺功能檢測(cè)時(shí)可出現(xiàn)阻塞性通氣功能障礙，另有30% ~ 40%的患者可出現(xiàn)限制性通氣功能障礙以及彌散功能障礙。
4． 腎臟損害
大部分病例有腎臟病變，出現(xiàn)蛋白尿，紅、白細(xì)胞及管型尿，嚴(yán)重者伴有高血壓和腎病綜合征，終可導(dǎo)致腎功能衰竭，是WG的重要死因之一。無(wú)腎臟受累者稱(chēng)為局限型韋格納肉芽腫，應(yīng)警惕部分患者在起病時(shí)無(wú)腎臟病變，但隨病情進(jìn)展可逐漸發(fā)展至腎小球腎炎。
5． 眼受累
眼受累的最高比例可至50%以上，其中約15%的患者為首發(fā)癥狀。WG可累及眼的任何區(qū)域，可表現(xiàn)為眼球突出、視神經(jīng)及眼肌損傷、結(jié)膜炎、角膜潰瘍、表層鞏膜炎、虹膜炎、視網(wǎng)膜血管炎、視力障礙等。
6． 皮膚粘膜
多數(shù)患者有皮膚粘膜損傷，表現(xiàn)為下肢可觸及的紫癜、多形紅斑、斑疹、瘀點(diǎn)（斑）、丘疹、皮下結(jié)節(jié)、壞死性潰瘍形成以及淺表皮膚糜爛等。其中皮膚紫癜最為常見(jiàn)。
7． 神經(jīng)系統(tǒng)
很少有WG患者以神經(jīng)系統(tǒng)病變為首發(fā)癥狀，但仍有約1/3的患者在病程中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變。患者以外周神經(jīng)病變最常見(jiàn)，多發(fā)性單神經(jīng)炎是主要的病變類(lèi)型，臨床表現(xiàn)為對(duì)稱(chēng)性的末梢神經(jīng)病變。肌電圖以及神經(jīng)傳導(dǎo)檢查有助于外周神經(jīng)病變的診斷。
8. 關(guān)節(jié)病變
關(guān)節(jié)病變?cè)赪G中較為常見(jiàn)，發(fā)病時(shí)約30%的患者有關(guān)節(jié)病變，全部病程中可有約70%的患者關(guān)節(jié)受累。多數(shù)表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛以及肌痛，1/3的患者可出現(xiàn)對(duì)稱(chēng)性、非對(duì)稱(chēng)性以及游走性關(guān)節(jié)炎（可為單關(guān)節(jié)、寡關(guān)節(jié)或多關(guān)節(jié)的腫脹和疼痛）。
9. 其他
韋格納肉芽腫也可累及心臟而出現(xiàn)心包炎、心肌炎。胃腸道受累時(shí)可出現(xiàn)腹痛、腹瀉以及出血；尸檢時(shí)可發(fā)現(xiàn)脾臟受損（包括壞死、血管炎以及肉芽腫形成）。泌尿生殖系統(tǒng)系統(tǒng)（不包括腎臟），如膀胱炎、睪丸炎、附睪炎等受累較少見(jiàn)。
診斷要點(diǎn)
韋格納肉芽腫的診斷時(shí)間平均為5 - 15個(gè)月。國(guó)外資料報(bào)道其中40%的診斷是在不到三個(gè)月的時(shí)間里得出的，10%可長(zhǎng)達(dá)5 - 15年才被診斷。為了達(dá)到最有效的治療，WG早期診斷至關(guān)重要。無(wú)癥狀患者可通過(guò)血清學(xué)檢查ANCA以及鼻竇和肺臟的CT掃描有助于診斷。上呼吸道、支氣管內(nèi)膜及腎臟活檢是診斷的重要依據(jù)，病理顯示肺及皮膚小血管和類(lèi)纖維蛋白變性，血管壁有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，局灶性壞死性血管炎，上、下呼吸道有壞死性肉芽腫形成，和腎病理為局灶性、節(jié)段性、新月體性壞死性腎小球腎炎，免疫熒光檢測(cè)無(wú)或很少免疫球蛋白以及補(bǔ)體沉積。當(dāng)診斷困難時(shí)，必要進(jìn)可行胸腔鏡或開(kāi)胸活檢以提供診斷的病理依據(jù)。目前韋格納肉芽促的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用1990年國(guó)風(fēng)濕病學(xué)院（ACR）分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)表）：
1990年國(guó)風(fēng)濕病學(xué)院 (ACR)WG分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)
1．鼻或口腔炎癥 痛性或無(wú)痛性口腔潰瘍，膿性或血性鼻腔分泌物
2．胸片異常 胸片示結(jié)節(jié)、固定浸潤(rùn)病灶或空洞
3．尿沉渣異常 鏡下血尿（RBC>5/高倍視野）或出現(xiàn)紅細(xì)胞管型
4．病理性肉芽腫性炎性改變 動(dòng)脈壁或動(dòng)脈周?chē)蜓埽▌?dòng)脈或微動(dòng)脈）外區(qū)有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)
符合2條或2條以上時(shí)可診斷為WG，診斷的敏感性和特異性分別為88.2%和92.0%。WG在臨床上常被誤診，為了能早期診斷，對(duì)有以下情況者應(yīng)反復(fù)進(jìn)行活組織檢查：不明原因的發(fā)熱伴有呼吸道癥狀；慢性鼻炎及副鼻竇炎，經(jīng)檢查有粘膜糜爛或肉芽組織增生；眼、口腔粘膜有潰瘍、壞死或肉芽腫；肺內(nèi)有可變性結(jié)節(jié)狀陰影或空洞；皮膚有紫癜、結(jié)節(jié)、壞死和潰瘍等。
鑒別診斷
WG主要與以下幾種疾病鑒別：
1． 顯微鏡下多血管炎 (MPA)：1993年以前將顯微鏡下多血管炎作為韋格納肉芽腫的一個(gè)亞型，目前認(rèn)為顯微鏡下多血管炎為一獨(dú)立的系統(tǒng)性血管炎。是一種主要累及小血管的系統(tǒng)性壞死性血管炎，可侵犯腎臟、皮膚和肺等臟器的小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管的小靜脈。常表現(xiàn)為壞死性腎小球腎炎和肺毛細(xì)血管炎。累及腎臟時(shí)出現(xiàn)蛋白尿、鏡下血尿和紅細(xì)胞管型。抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）陽(yáng)性是MPA的重要診斷依據(jù)，60-80%為髓過(guò)氧化物酶（MPO）-ANCA陽(yáng)性，在熒光檢測(cè)法示外周型（p-ANCA）陽(yáng)性，胸部X線檢查在早期可發(fā)現(xiàn)無(wú)特征性肺部浸潤(rùn)影或小泡狀浸潤(rùn)影，中晚期可出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化。
2． Churg-Strauss綜合征 (CSS)：有重度哮喘；肺和肺外臟器有中小動(dòng)脈、靜脈炎及壞死性肉芽腫；周?chē)?a href="/w/%E5%97%9C%E9%85%B8%E6%80%A7%E7%B2%92%E7%BB%86%E8%83%9E" title="嗜酸性粒細(xì)胞">嗜酸性粒細(xì)胞增高。WG與CSS均可累及上呼吸道，但前者常有上呼吸道潰瘍，胸片示肺內(nèi)有破壞性病變?nèi)缃Y(jié)節(jié)、空洞形成，而在CSS則不多見(jiàn)。韋格納肉芽腫病灶中很少有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，周?chē)人嵝粤＜?xì)胞增高不明顯，也無(wú)哮喘發(fā)作。
3． 淋巴瘤樣肉芽腫病：是多形細(xì)胞浸潤(rùn)性血管炎和血管中心性壞死性肉芽腫病，浸潤(rùn)細(xì)胞為小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織細(xì)胞及非典型淋巴細(xì)胞，病變主要累及肺、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)及腎間質(zhì)，但不侵犯上呼吸道。
4． 肺出血-腎炎綜合征 (Goodpasture syndrome)：是以肺出血和急進(jìn)性腎小球腎炎為特征的綜合征，抗腎小球基底膜抗體陽(yáng)性，由此引致的彌漫性肺泡出血及腎小球腎炎綜合癥，以發(fā)熱、咳嗽、咯血及腎炎為突出表現(xiàn)，但一般無(wú)其它血管炎征象。本病多缺乏上呼吸道病變，腎病理可見(jiàn)基底膜有免疫復(fù)合物沉積。
5． 復(fù)發(fā)性多軟骨炎：復(fù)發(fā)性多軟骨炎是以軟骨受累為主要表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)也可有鼻塌陷、聽(tīng)力障礙、氣管狹窄，但該病一般均有耳廓受累，而無(wú)鼻竇受累，實(shí)驗(yàn)檢查ANCA陰性。抗Ⅱ型膠原陽(yáng)性
治療
治療可分為3期，即誘導(dǎo)緩解、維持緩解以及控制復(fù)發(fā)。循證醫(yī)學(xué) (EBM) 顯示糖皮質(zhì)激素加環(huán)磷酰胺 (CYC) 聯(lián)合治療有顯著療效，特別是腎臟受累以及具有嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病的患者，應(yīng)作為首選治療方案。目前認(rèn)為未經(jīng)治療的韋格納肉芽腫患者的預(yù)后很差，90%以上的患者在兩年內(nèi)死亡，死因通常是呼吸衰竭或／和腎功能衰竭。
1、糖皮質(zhì)激素：活動(dòng)期用潑尼松1.0 - 1.5 mg.kg-1.d-1。用4～6周，病情緩解后減量并以小劑量維持。對(duì)嚴(yán)重病例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、呼吸道病變伴低氧血癥如肺泡出血、進(jìn)行性腎功能衰竭，可采用沖擊療法；甲基潑尼松龍1.0 g/d′ 3天，第4天改口服潑尼松1.0~1.5mg/kg/d，然后根據(jù)病情逐漸減量。
2、免疫抑制劑
（1） CYC: 通常給予每天口服CYC1.5 - 2 mg/kg，也可用CYC 200mg，隔日一次。對(duì)病情平穩(wěn)的患者可用1 mg/kg維持。對(duì)嚴(yán)重病例給予CYC 1.0g沖劑治療，每3 ~ 4周一次，同時(shí)給予每天口服CYC100mg。CYC是治療本病的基本藥物，可使用一年或數(shù)年，撤藥后患者能長(zhǎng)期緩解。用藥期間注意觀察不良反應(yīng)，如骨髓抑制等。循證醫(yī)學(xué)顯示，CYC能顯著地改善WG患者的生存期，但不能完全控制腎臟等器官損害的進(jìn)展。
（2） 硫唑嘌呤：硫唑嘌呤（商品名依木蘭）為嘌呤類(lèi)似藥，有抗炎和免疫抑制雙重作用，有時(shí)可替代CYC。一般用量為1 ~ 4 mg.kg-1.d-1，總量不超過(guò)200 mg/d。，但需根據(jù)病情及個(gè)體差異而定，用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。如CYC不能控制，可合并使用硫唑嘌呤或改用硫唑嘌呤。
（3） 甲氨蝶呤 (MTX)：MTX一般用量為10 ~25mg，一周一次，口服、肌注或靜注療效相同，如CYC不能控制可合并使用之。
（4） 環(huán)孢霉素A(CsA)：作用機(jī)理為抑制IL-2合成，抑制T淋巴細(xì)胞。優(yōu)點(diǎn)為無(wú)骨髓抑制作用。但免疫抑制作用也較弱。常用劑量為3 ~ 5mg/kg/d。
（5） 霉酚酸酯：初始用量1.5g/d，分3次口服，維持3月，維持劑量1.0g/d，分 ~ 3次口服，維持6 ~ 9月。
（6） 丙種球蛋白：靜脈用丙種球蛋白（IVIG）通過(guò)Fc介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)作用，通過(guò)Fab干擾抗原反應(yīng)或參與抗獨(dú)特型抗體交叉作用而抑制抗體形成，抑制T淋巴細(xì)胞增殖及減少自然殺傷細(xì)胞的活性。大劑量丙球還具有廣譜抗病毒、細(xì)菌及其他病抗體作用。一般與激素及其他免疫抑制劑合用，劑量為300 ~ 400mg/kg/d，連用5 ~ 7天。
3、其他治療
（1） 復(fù)方新諾明片(trimethoprim/sulfamethoxazole，SMZ Co)：對(duì)于病變局限于上呼吸道以及已用潑尼松和CYC控制病情者，可選用復(fù)方新諾明片進(jìn)行抗感染治療( 2 ~ 6片/日)，認(rèn)為有良好療效，能預(yù)防復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)生存時(shí)間。在使用免疫抑制劑和激素治療時(shí)，應(yīng)注意預(yù)防卡氏肺囊蟲(chóng)感染所致的肺炎，約6%的WG患者在免疫抑制治療的過(guò)程出現(xiàn)卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎，并可成為WG的死亡原因。
（2） 生物制劑：新近臨床研究發(fā)現(xiàn)TNF-α受體阻滯劑(Infliximab，商品名Remicade和Etanercept，商品名Enbrel)與潑尼松和CYC聯(lián)合治療能增加療效，減少后者的副作用；對(duì)潑尼松和CYC治療無(wú)效的患者也可試用TNF-α受體阻滯劑，能收到理想的療效，但最終療效還需要更多的臨床資料。
（3） 血漿置換：對(duì)活動(dòng)期或危重病例，可用血漿置換治療作為臨時(shí)治療。但需與激素及其他免疫抑制劑合用。
（4） 急性期患者如出現(xiàn)腎衰則需要透析，55% - 90%的患者能恢復(fù)足夠的功能。
5. 對(duì)于聲門(mén)下狹窄、支氣管狹窄等患者可以考慮外科治療。
預(yù)后
韋格納肉芽腫通過(guò)用藥尤其是糖皮質(zhì)激素加CYC聯(lián)合治療和嚴(yán)密的隨診，能誘導(dǎo)和維持長(zhǎng)期的緩解。近年來(lái)，韋格納肉芽腫的早期診斷和及時(shí)治療，提高了治療效果。過(guò)去，未經(jīng)治療的韋格納肉芽腫平均生存期是5個(gè)月，82%的患者一年內(nèi)死亡，90%多的患者兩年內(nèi)死亡。目前大部分患者在正確治療下能維持長(zhǎng)期緩解。影響預(yù)后的主要因素是難以控制的感染和不可逆的腎臟損害，年齡57歲以上，血肌酐升高是預(yù)后不良因素。此外，ANCA的類(lèi)型對(duì)治療的反應(yīng)和預(yù)后似乎無(wú)關(guān)，但有抗PR3抗體的患者若不治療有可能病情更活動(dòng)，進(jìn)展更迅速。故早期診斷、早期治療、力爭(zhēng)在腎功能損害之前給予積極治療，可明顯改善預(yù)后。
參考
參考文獻(xiàn)
《內(nèi)科學(xué)》人民衛(wèi)生出版社第七版醫(yī)學(xué)教材.陸再英、鐘南山主編
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