高致病性禽流感病毒感染
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全稱禽類流行性感冒病毒感染，是由禽甲型流感病毒某些亞型的毒株引起的人的急性呼吸道傳染病。病情輕重不一，嚴重者可致敗血癥、休克、多臟器功能衰竭，以及Reye綜合征等多種并發癥而致人死亡。我國2004年12月1日開始實施的新《中華人民共和國傳染病防治法》已將人感染高致病性禽流感列入乙類傳染病進行管理，并規定按甲類傳染病的預防措施處理。禽流感病毒感染后可以表現為輕度的呼吸道癥狀、消化道癥狀，死亡率較低;或表現為較嚴重的全身性、出血性、敗血性癥狀，死亡率較高。
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高致病性禽流感病毒感染的病因
(一)發病原因
禽流感首次發生在意大利，那年是1878年，當時人們稱之為雞瘟。直到1900年才首次發現一種叫做濾過性病毒的其病原體，也稱為真性雞瘟病毒。到了1955年才經血清學證實為禽流感病毒(avian influenza virus)。
1.禽流感病毒的形狀及基因組
病毒基因組為分節段單股負鏈RNA。禽流感病毒屬正黏病毒科甲(A)型流感病毒屬，常見形狀為球形，平均為100nm，直徑80～120nm，有包膜。而新分離的或傳代不多的病毒多為絲狀體，長短不一，長可達4000nm。
2.禽流感病毒的分型及毒力
根據其外膜血凝素(HA)和神經氨酸酶(NA)蛋白抗原性的不同，禽流感病毒有許多亞型。目前已從禽類鑒定出15個HA亞型(H1～H15)，9個NA亞型(N1～N9)。
(1)在這些亞型當中，值得指出的是H5和H7亞型，這兩種亞型可引起禽類重癥流感的暴發流行，對禽類具有高度的致病力。
(2)其次為H9和H4亞型。人們一直認為禽流感病毒對人類并無致病性，那是因為人流感的每次大流行均與H1～H3和N1、N2相關。歷史上多次暴發的禽流感，但并未見有關禽流感病毒感染人類的報道，比如最為嚴重的1983年國和1995年墨西哥的兩次大暴發。一般來說，要致導感染，對于特定生物，病毒需要特定基因來制造表面蛋白質，以便與生物體內的蛋白質結合成功。雖然說不同病毒分別感染不同的生物，越過物種界限并不容易，但是如果人與動物接觸頻繁，則毒株發生變異的概率變高，有可能感染人類。在1997年5月香港1例死于不明原因的多臟器功能衰竭的3歲男童體內分離出1株甲型流感病毒，并于同年8月經荷蘭國家流感中心以及美國疾病預防和控制中心(CDC)先后鑒定為H5N1禽流感病毒。這也成了世界上第一例人類感染甲型禽流感病毒H5N1。之后相繼有H9N2(1999年香港)和H7N7(2003年荷蘭)亞型感染人類的報道。2003年12月和2004年底東南亞地區相繼爆發禽流感在禽類中流行，據報告泰國及越南還出現了高致病性禽流感病毒傳染給人的病例。亞洲已有44人感染H5N1禽流感病毒，32人死亡，并從越南患者獲得病毒抗原表面基因片段證實與H5N1亞型相同。這種種跡象暗示著H5N1亞型感染者病情重，病死率高。
3.禽流感病毒的特異性和變異性
禽流感病毒不僅其外膜HA受體結合中心部位氨基酸的突變可能會改變其宿主特異性，而且禽流感病毒血清亞型多，分布廣，傳染性強，具有一定的宿主特異性，并且變異也非常快。禽流感病毒主要有抗原性漂移(antigenic drift)和抗原性轉變(antigenic shift)這兩種變異方式，這點與其它甲型流感病毒一樣。近來通過分析香港1997年分離的18株禽流感病毒H5N1以及1999年分離的H9N2，結果是其并未進行基因重組，即禽流感病毒能直接傳給人類，因為發現其中均不含有人類及豬等哺乳動物的基因片斷。全球流感大流行的條件是，感染了人類的禽流感病毒和人流感病毒在人體細胞中發生重組，獲得人體基因片斷并具備對人類細胞的親嗜性。
4.禽流感病毒的穩定性
(1)禽流感病毒對多種化學制劑敏感。像常用消毒劑如氧化劑、稀酸、月桂硫酸鈉、鹵素化合物(如漂白粉和碘劑)等容易將其滅活。對乙醚、氯仿、丙酮等有機溶劑均敏感。
(2)除此之外，禽流感病毒對熱比較敏感，56℃加熱30 min，60℃加熱10 min，65～70℃加熱數分鐘或煮沸(100℃)2min可使該病毒滅活。
(3)其傳染性也可由陽光直射40～48h或用紫外線直接照射直接破壞。
(4)而在自然條件下，某些病毒由于受到有機物的保護，因而具有極大的抵抗力。例如，病毒在糞便中可存活1周，在水中可存活1個月，在pH<4.1的條件下也具有存活能力。更有甚者，此病毒對于低溫的抵抗力也非常強，有甘油保護的情況下可保持活力1年以上，于-20℃或真空干燥下可長期存活。
(二)發病機制
對1997年香港6例死亡病例中的2例和2003年荷蘭1例死亡獸醫進行解剖后發現，其癥狀與病毒性肺炎伴高壓通氣后遺癥類似，不僅肺臟充血和水腫，切面暗紅色、堅硬，呈囊性、灶性和出血性實變，而且有嚴重的彌漫性損害，并伴有間隔纖維化。
香港的2例死亡患者病理學檢查還顯示，血液和淋巴組織系統以反應性噬血細胞綜合征為主要特征，大量鐵顆粒在組織細胞中沉積，體內多處淋巴結可見髓腔擴大、灶性壞死伴噬紅細胞現象。脾有輕度的擴大伴白髓萎縮。另外還有廣泛肝小葉中心壞死及急性腎小管壞死，血液中可溶性IL-2受體、IL-6、γ干擾素水平升高。推測病毒的靶細胞在呼吸道，病毒在呼吸道復制后，通過反應性噬血細胞綜合征導致細胞因子水平的急劇升高。這些都提示禽流感H5N1病毒感染的發病機制可能與人流感病毒H1～H3亞型感染不同。由于目前資料有限，發病機制有待于深入研究。
在荷蘭患者的身上發現一些形狀大，有大細胞核，粗糙的染色質和明顯的核仁的非典型細胞，如肺組織可見上皮細胞再生，非典型肺上皮細胞和纖毛上皮細胞零星分布在肺泡間隔和支氣管壁。
用免疫組化方法檢查3例患者肺組織不僅未找到流感病毒抗原，也未發現繼發性細菌性肺炎。
高致病性禽流感病毒感染的癥狀
1.潛伏期
目前并沒有確定的期限。目前估計在7天以內，一般為1～3天。
2.體征
重癥患者可能會有肺部實變體征等。
根據流行病學史、臨床表現及實驗室檢查結果，排除其他疾病后，可以作出人禽流感的診斷。
(1)醫學觀察病例
在1周內出現臨床表現者、密切接觸過人禽流感患者或者有流行醫學史。
(2)疑似病例
患者呼吸道分泌物標本采用甲型流感病毒和H亞型單克隆抗體抗原檢測陽性者、有相關臨床表現或者有流行病學史。
(3)確診病例
從患者呼吸道分泌物標本中分離出特定病毒或采用RT-PCR法檢測到禽流感H亞型病毒基因、或有相關臨床表現或者有流行病學史，并且且發病初期和恢復期雙份血清抗禽流感病毒抗體滴度有4倍或以上升高者。
3.臨床癥狀
H5N1病毒感染者多呈急性起病，通常早期表現類似普通型流感，主要為發熱，體溫大多持續在39℃以上，熱程1～7天，一般為3～4天，可伴有鼻塞、咳嗽、咽痛、流涕、頭痛、肌肉酸痛和全身不適。
重癥患者病情發展迅速，可能出現的癥狀為全血細胞減少、腎衰竭、肺出血、胸腔積液、敗血癥、肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、休克及Reye綜合征等多種并發癥，嚴重者可致死亡。特別注意的是，若治療中若體溫持續超過39℃，需警惕重癥傾向。
一般說來，H7N7感染者癥狀較輕，大多數患者可出現眼結膜炎，少數患者伴有溫和的流感樣癥狀。H9N2感染者僅引起一例過性的流感癥狀，尚無死亡病例報道。
高致病性禽流感病毒感染的診斷
高致病性禽流感病毒感染的檢查化驗
1.外周血象及骨髓象
不僅骨髓細胞學檢查顯示細胞增生活躍，而且有反應性組織細胞增生伴出血性吞噬現象。
取患者呼吸道標本，采用免疫熒光法(或酶聯免疫法)檢測甲型流感病毒核蛋白抗原(NP)及禽流感病毒H亞型抗原。還可用RT-PCR法檢測禽流感病毒亞型特異性H抗原基因。最近Lau等用一種依賴核酸序列擴增技術(NASBA)對H5及H7進行快速檢測，具有很高的敏感性和特異性，并能在一定程度上區分致病和非致病性禽流感病毒。
3.病毒分離
禽流感病毒一般從患者呼吸道標本(如鼻咽分泌物、口腔含漱液、氣管吸出物或呼吸道上皮細胞)中分離。
4.血清學檢查
(1)如果要用血凝抑制試驗、補體結合試驗或酶聯免疫吸附試驗檢測抗禽流感病毒抗體，那么得采集發病初期和恢復期雙份血清，如前后滴度有4倍或以上升高，可作為回顧性診斷的參考指標。
(2)胸部X線檢查如果顯示單側或雙側肺炎，則是重癥患者，少數患者伴胸腔積液。
5.血常規檢查
(1)血小板正常、白細胞總數一般不高或降低。
(2)如果有白細胞總數及淋巴細胞下降，那一般是重癥患者多。
高致病性禽流感病毒感染的鑒別診斷
臨床上應注意與流感、普通感冒、細菌性肺炎、衣原體肺炎、支原體肺炎、傳染性非典型肺炎、腸道病毒感染、巨細胞病毒感染、鉤端螺旋體病、傳染性單核細胞增多癥等疾病進行鑒別診斷。
下面舉流感和腸道病毒感染為例，說明一下癥狀的區別：
(1)流感的主要癥狀是：高熱，體溫可達39~40℃，伴畏寒，一般持續2~3天;全身中毒癥狀重，如頭痛、頭暈、乏力、全身酸痛;持續時間長，體溫正常后乏力等癥狀可持續1~2周;呼吸道卡它癥狀輕微，常有咽痛，少數有鼻塞、流涕等;少數有惡心、食欲不振、腹瀉、嘔吐、腹痛等。有少數患者以消化道癥狀為主要表現。
(2)腸道病毒感染：如果是呼吸道感染 ，則可引起嬰兒肺炎等下呼吸道感染。腸道病毒68型可引起小兒毛細支氣管炎和肺炎。
高致病性禽流感病毒感染的并發癥
多數輕癥病例預后良好，且不留后遺癥。但是也不排除某些病病情發展較快，惡化嚴重，如可能出現重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、肺出血、胸腔積液、全血細胞減少、多臟器功能衰竭、敗血癥、休克及Reye綜合征等多種并發癥，可導致死亡。
(1)急性呼吸窘迫綜合征一般表現為呼吸窘迫，感胸部緊束，吸氣費力、紫紺，常伴有煩躁、焦慮不安，兩肺廣泛間質浸潤，可伴奇靜脈擴張，胸膜反應或有少量積液。
(2)多臟器功能衰竭表現現來首先常為心血管或腎或肺的功能障礙，經過一段近似穩定期，繼而發生多器官功能障礙。心血管、肺、腦和腎的功能障礙大多表現比較明顯，而肝、胃腸和血液凝固系統等的功能障礙，至較重時才有明顯的臨床癥狀。
有一個例子是，1997年香港18例病人中有8例為輕度上呼吸道感染，4例出現重癥肺炎，給予呼吸支持后最終痊愈。6例病人監護后仍死于各種并發癥。
高致病性禽流感病毒感染的預防和治療方法
1、養成良好的生活習慣
不吸煙，勤洗手，注意飲食衛生，不喝生水。
2、提高自身身體素質
平時加強體育鍛煉，避免過度勞累，注意營養。
3、遠離傳染源
(1)發現疫情時，人們應盡量避免與禽類接觸，對雞肉等食物應徹底煮熟，不吃生的或半熟的動物食品，保持室內空氣新鮮流通。
(2)對于密切接觸者可以試用口服抗流感病毒藥物如金剛烷胺、奧塞米韋等進行預防。
4、切斷傳播途徑
(1)醫院收治患者的門診和病房做好隔離消毒，防止患者排泄物及血液污染院內環境及醫療用品。
(2)醫護人員要做好個人防護，接觸禽流感患者應戴口罩、戴手套、穿隔離衣，接觸后應洗手。
5、注射疫苗
每一種疫苗都有其局限性和作用范圍。
(1)目前的甲型H1N1、H3N2以及乙型流感疫苗不能預防H5N1、H7N7以及H9N2病毒感染。
(2)而H9N2疫苗目前已進行了人體Ⅰ期臨床試驗，初步認為有一定的安全性和耐受性。
高致病性禽流感病毒感染的西醫治療
本病的治療原則大體和流行相同，主要是采用隔離、對癥支持治療、營養支持治療和抗病毒治療。
1、隔離
(1)為防止病情惡化和病毒的進一步擴散，應該及時有效地做好病人的隔離，讓病人一個更合適的環境來治療。
(2)對疑似和確診患者應進行隔離治療。
2、對癥支持治療
(1)如無特殊癥狀，只是一般感染，一般可以參考使用下列三種藥物：緩解鼻黏膜充血藥、止咳祛痰藥、解熱鎮痛藥。
(2)患者應該注意多休息，多飲水，進清淡飲食，適當補充營養及靜脈補液。
(3)值得注意的是，以免引起Reye綜合征，兒童避免使用阿司匹林等水楊酸類藥物退熱。
3、營養支持治療
(1)營養支持治療具體要根據病人的整體營養狀況來具體問題具體分析，一般來說，要綜合參考患者的一般狀況、尿量，以及血電解質、血糖、血漿蛋白含量。適當地給予液體、人血白蛋白、氨基酸或進行靜脈高營養治療。
(2)轉氨酶升高的患者可選用氧自由基拮抗劑和甘草酸類藥物保肝治療。
(3)重癥患者要記錄每天的出入量以及監測中心靜脈壓，并注意保護心、肝、腎等重要臟器的功能。
(4)特別注意的是，對老年人或并發心肌炎的兒童，應注意防止心衰的發生。
4、加強血氧監測和呼吸支持治療
(1)住院重癥患者應加強血氧飽和度和血氧分壓的監測，有呼吸困難者應給予氧療。
(2)必要時應使用輔助呼吸通氣治療。
5、抗流感病毒治療
(1)使用抗病毒治療的前提條件是：應在發病48h內試用抗流感病毒藥物。
(2)常用的抗病毒治療藥有：
其作用原理是：通過抑制流感病毒的神經氨酸酶來抑制病毒復制，同時減弱病毒的致病力。
功效：對禽流感病毒H5N1和H9N2有抑制作用，耐受性良好。
用法用量：
成人劑量150 mg/d，兒童劑量3mg/(kg.d)，均分2次口服，療程5天。
預防流感的給藥方案是75mg/d，頓服，療程7天以上，在接觸傳染源的2天內開始服藥。
作用原理：主要通過干擾病毒M2離子通道活性來抑制流感病毒株的復制，藥敏試驗表明對禽流感病毒有效。
藥品：金剛烷胺
用法用量：成人劑量100～200mg/d，兒童5mg/(kg.d)，分2次口服，療程5天。
注意事項：治療過程中應注意中樞神經系統和胃腸道副作用，約有14%患者出現不良反應;消化系統副作用包括惡心、嘔吐、食欲不振和腹痛等;另外還可能致畸。
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