地紅霉素
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地紅霉素為大環內酯類抗生素，為紅霉胺的前體藥物，其作用機理是通過與敏感微生物的50S核糖體亞基結合，從而抑制細菌蛋白質合成。地紅霉素部分在肝臟中代謝。大環內酯類抗生素都通過細胞色素P450微粒體酶系統產生去甲基化作用。地紅霉素的代謝產物erythromycylamine具有相同的活性。本品主要由糞便與膽汁排泄，只有少量成分經尿排泄。代謝物隨著服用方法的不同而不同。本品在體內能維持較長時間的高濃度。
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概述
中文別名：
地紅霉素
藥物別名
Nortron
英文名稱
Dirithromycin(DRM)
藥品類別
大環內酯類抗生素
制劑與規格
片劑：0.25g；0.5g
適用癥
適用于12歲以上患者，用于治療下列敏感菌引起的輕、中度感染：
慢性支氣管炎急性發作：由流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌引起。
急性支氣管炎：由卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌引起的。社區獲得性肺炎：由嗜肺軍團菌、肺炎支原體、肺炎鏈球菌引起。
單純性皮膚和軟組織感染：由金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌體）、化膿性鏈球菌引起的。
用法用量
口服：500mg，每日1次，連續使用5～10d。輕至中度肝、膽或腎損傷病人不必調整劑量。應與食物同服或飯后一小時內服用，不得分割、壓碎、咀嚼。
感染（輕、中度）劑量、服藥次數、療程：
慢性支氣管炎急性發作：每次g（二片），一天一次，5-7日
急性支氣管炎：每次g（二片），一天一次，7日
社區獲得性肺炎：每次g（二片），一天一次，14日
咽炎和扁桃體炎：每次g（二片），一天一次，10日
單純性皮膚和軟組織感染：每次g（二片），一天一次，5-7日
功用作用
本品為口服有效的具有14元內酯環的大環內酯類抗生素。本品對臨床分離出的革蘭陽性菌，體外抑菌活性類似于紅霉素、羅紅霉素、阿齊紅霉素，但弱于克拉紅霉素。對腸球菌屬的敏感性在各個研究中變化不等，但一般對腸球菌耐藥。敏感的革蘭陰性菌包括幽門螺桿菌及空腸螺桿菌、卡他莫拉菌、鮑特菌屬（百日咳桿菌和副百日咳桿菌及某些奈瑟菌屬，如淋球菌）。本品進入人體后主要聚集在中性粒細胞中，接觸120min后本品在細胞內外濃度的比值達34.5。敏感菌引起的扁桃體炎、咽炎、下呼吸道及皮膚和軟組織感染。
藥理毒理
本品為口服有效的具有14元內酯環的大環內酯類抗生素。本品對臨床分離出的革蘭陽性菌，體外抑菌活性類似于紅霉素、羅紅霉素、阿齊紅霉素，但弱于克拉紅霉素。對腸球菌屬的敏感性在各個研究中變化不等，但一般對腸球菌耐藥。敏感的革蘭陰性菌包括幽門螺桿菌及空腸螺桿菌、卡他莫拉菌、鮑特菌屬（百日咳桿菌和副百日咳桿菌及某些奈瑟菌屬，如淋球菌）。本品進入人體后主要聚集在中性粒細胞中，接觸120min后本品在細胞內外濃度的比值達34.5。
藥理
本品具有類似于紅霉素的抗菌譜。對大多數革蘭氏陽性桿菌，本品的活性(MICs=0.3～2μg／ml)低于紅霉素2～4倍。對百日咳桿菌，本品的活性強于紅霉素4倍。在導管引起的大鼠糞鏈球菌性心內膜炎模型中，用20mg/kg經10天后本品的保護作用大于紅霉素。
對在腫瘤病人中得到的334種G+分離菌的體外研究中，地紅霉素的藥效和抗菌譜與紅毒素相似。地紅霉素能有效地對抗β型溶血性鏈球菌(β-hemolyticstreptococci)和肺炎鏈球菌，(Streptoscuspneumoniae)。對青霉素和甲氧苯青霉素敏感的金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、芽孢桿菌(Bacillusspp．)、單核細胞增生李斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)和ClostridiumJeikeium部分地有效。對紅霉素抗藥的細菌對地紅霉素也同樣抗藥。
地紅霉素與紅霉素不僅有相似的體外抗微生物活性，而且還有更高的體內活性。
地紅霉素對α和β溶血性鏈球菌、腸球菌的MIC50為0.39～0.78μg/ml，MIC90≤1.56μg/ml，對凝固酶陽性和陰性的葡萄球菌也有相似的MIC值。抗甲氧苯青霉素的菌株對本品敏感。
本品的體外抗葡萄球菌活性相似于或小于紅霉素。地紅霉素在小于／等于0.03～0.12μg/ml時就能抑制化膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)和肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)。B族鏈球菌在相同的濃度時也被抑制．肺炎鏈球菌和李斯特菌屬(Listeria)在0.12和0.5μg/ml時分別受到抑制。抗紅霉素的A族鏈球菌、李斯特氏菌和腸球菌對地紅霉素也有抗藥性。對紅霉素敏感和抗藥的葡萄球菌，MIC90是0.5μg／ml和8μg／ml。本品并不抑制需氧G+菌。
一般來講，地紅霉素活性比紅霉素大2～4倍。地紅霉素對葡萄球菌和鏈球菌的活性不因人血清的加入而降低。本類大環內酯類藥在pH8.0比6.0時活性大1～4倍。地紅霉素對金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus553)有抑菌性而且對流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae1435)有緩慢的殺菌作用。
藥代動力學
小鼠、大鼠、狗、猴和狒狒一次給藥或多次給藥，與紅霉素相比，本品均顯示血藥峰值較低，但持續時間較長。本品的終末消除半衰期為16～56小時，紅霉素為1～2小時。本品從血清中緩慢消除與它的緩慢腎排泄有關。在所有動物的呼吸道和泌尿生殖道中測出有高濃度的本品。大鼠一次靜注本品的碳-14標記物10mg/kg，4天后劑量的60％排泄于糞中，15％于尿中，約20％在體中檢得。由于本品的這種蓄積作用，靶組織得到了比紅霉素高的給藥量。本品迅速分布于所有組織，組織峰值濃度在5～10小時達到，繼而以＞2小時的終末半衰期降低。與在血清中類似。一次給藥后≥24小時和多次給藥一天后，發現本品的組織濃度都在MIC以上。在一天1次口服250或500mg連服多日后，穩態組織濃度為＞1μg/g，而紅霉素在給藥后3～5小時測得的組織濃度低，在24小時，未測出有活性。本品和其主要代謝物erythromycylamine在組織中具有相似活性；據認為本品在組織中是轉變成代謝物，然后代謝物緩緩重分布于血漿。
本品在酸性條件下以及在體內緩慢水解成主要活性代謝物erythromycylamine，后者具有類似于其母體物的抗菌活性譜。另一代激產物是decladinosyl-erythomycylamine。
在對20名健康志愿者的研究中(500mg，口服，一天一次，共7天)，藥物的血清和唾液中的濃度較低，糞便中濃度較高。該化合物，影響口腔和小腸的微生物群。
本品在組織中有長時間的較高的濃度。服后，一般在1～4小時內達到峰血清濃度。同時，其代謝產物erythromycylamine也報告有較高的濃度。
本品目前正用于成年人的咽炎、皮膚和軟組織感染，肺炎和氣管炎。到目前為止，還沒有在嬰兒和兒童身上進行研究。
吸收
口服后本品被迅速吸收，通過非酶水解轉化成生物活性物質紅霉胺，其絕對生物利用度約10%。健康志愿者（19-59歲，單劑量：500mg；多劑量：500mg/天，10天）藥代動力學參數如下：分布：紅霉胺迅速、廣泛分布到組織中，其細胞內濃度高于組織濃度，而組織濃度又明顯高于血漿濃度。其蛋白結合率為15-30%，平均表觀分布體積（VDSS）為800L（540-1041L）。紅霉胺的穩態組織濃度（500mg/次，一天一次）代謝和排泄：紅霉胺幾乎不經肝臟代謝，81-97%的藥物由膽汁途徑消除，約2%的藥物由腎臟消除。腎功能正常的患者，其平均血漿半衰期約8小時，平均消除半衰期約44小時，平均表觀清除率約23L/h。食物的影響：本品可與食物同服或飯后1小時內服用。研究表明飯前1小時服用，其Cmax下降33%，AUC下降31%。食物中脂肪的高低對生物利用度幾乎沒有影響。
藥物相互作用
由于大環內酯抗生素能與糖蛋白廣泛地結合，故能與糖蛋白結合的其他藥物可導致地紅霉素自由濃度升高。另外，地紅霉素能加快茶堿的消除，而使得穩定的茶堿血藥濃度降低18％，峰濃度降低26％。
特非那定：本品不影響特非那定代謝，體外試驗證明兩藥物不發生相互使用，而與紅霉素存在相互作用。茶堿：一般情況下，正服用茶堿的患者接受本品治療，不必調整茶堿劑量或監測血藥濃度。需維持較高的茶堿血藥濃度時，應檢測血藥濃度，并對劑量進行適當調整。抗酸藥或H2受體拮抗劑：服用抗酸藥或H2受體拮抗劑后，立即口服本品可增加地紅霉素的吸收。紅霉素的相互作用尚不清楚，因此，聯合用藥時應慎重。
注意事項
不良反應
本品不良反應較少，主要為腹痛、頭痛、惡心、腹瀉、嘔吐、消化不良等。
3299例患者口服本品（500mg/天）7-14天，沒有發現與毒性有關的死亡或致殘。2.6%患者因不良反應終止用藥，其中1%是因惡心和腹痛終止用藥。另一臨床試驗（口服本品500mg/天，療程5天）結果表明，有3.8%患者因不良反應終止用藥，其中1.6%的患者是因惡心和腹痛終止用藥。與本品治療有關的不良反應如下：頭痛（7.7%）、腹痛（7.1%）、腹瀉（6.7%）、惡心（5.9%）、消化不良（2.6%）、眩暈/頭暈（2.1%）、皮疹（1.4%）、嘔吐（1.1%）等。
已有報道，實際上使用所有的廣譜抗生素（包括地紅霉素），都會產生偽膜性結腸炎。因此，若使用抗生素的患者發生腹瀉，考慮到這種診斷是重要的，這種結腸炎的程度從輕度至危及生命，程度不同。對于輕度偽膜性結腸炎病例，通常僅僅是停藥就能奏效，對于中度至嚴重病例，就應采取適當的治療措施。
禁忌
禁用于對地紅霉素、紅霉素和其他大環內酯抗生素嚴重過敏的患者。不應用于可疑或潛在菌血癥患者（因其不能提供有效的藥物濃度達到治療部位）。
肝功能不全用藥
輕度肝損傷患者，其平均Cmax、AUC和分布體積隨時服藥次數的增多而略有增加，但不必調整劑量。
腎功能不全者用藥
其平均Cmax、AUC隨肌肝清除率的降低而趨于升高，但腎臟損傷（包括透析）患者不必調整劑量。孕婦及哺乳期婦女用藥
本品對生育力和胎兒均無損害。對小鼠進行生殖研究，劑量高達人用量的8倍。結果表明本品可使胎兒體重顯著降低。然而，對孕婦尚無適當的、很好的對照臨床研究。因此孕婦使用本品應權衡利弊。
分娩：對分娩的影響尚無清楚。
哺乳期：哺乳婦女母乳中是否含本品尚不清楚，但在母乳中發現了其它磊環內酯抗生素，并且嚙齒類動物母乳中也含本品，因此哺乳期婦女應慎用。
兒童用藥
12歲以下兒童使用本品的安全性和有效性，尚未確立。
老年用藥
平均Cmax、AUC隨年齡的增加。
藥物過量
過量服用本品后發生的毒性綜合征包括：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。強制性利尿、腹膜透析、血液透析沒有被證實對地紅霉素的過量服用有好處，對慢性腎功能患者進行血液透析不能有效加速紅霉胺的清除。
關聯病癥
輕度感染、中度感染、慢性支氣管炎、急性發作流感、嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌、急性支氣管炎、由卡他莫拉菌、社區獲得性肺炎、嗜肺軍團菌肺炎、支原體肺炎、鏈球菌咽炎、扁桃體炎、化膿性鏈球菌、單純性皮膚軟組織感染、金黃色葡萄球菌、甲氧西林敏感菌、體化膿性鏈球菌。
參看
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