多尼培南
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【其他名稱】Doripenem、Doribax、Finibax。
【臨床應用】
1. 美國FDA 批準適應證：(1) 用于多種細菌引起的復雜性腹腔內(nèi)感染。(2) 用于多種細菌引起的復雜性泌尿道感染( 包括腎盂腎炎)。
2. 日本厚生省批準適應證：(1) 腹膜炎、腹腔內(nèi)膿瘍、膽囊炎、膽管炎。(2) 復雜性膀胱炎、腎盂腎炎、急性或慢性前列腺炎、副睪丸炎、子宮內(nèi)感染、子宮附件炎。(3) 咽頭炎、喉頭炎、扁桃體炎( 含扁桃周圍炎、扁桃周圍膿腫)、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸系統(tǒng)病變的二次感染。(4) 外傷、燒燙傷及手術創(chuàng)傷等的二次感染，深層性皮膚感染( 淋巴管炎、淋巴結炎)。(5) 眼窩感染、角膜炎( 含角膜潰瘍)、眼內(nèi)炎( 含全眼球炎)、中耳炎。(6) 敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、骨髄炎、關節(jié)炎、腭骨周邊的蜂巢炎、腭炎。
【藥理】
本藥為β- 內(nèi)酰胺類中碳青霉烯類抗生素。
. 作用機制 本藥通過與青霉素結合蛋白(PBP) 結劑量范圍呈線性。腎損害患者和老年人中AUC 升高。本藥的平均血漿蛋白結合率約為8.1%，結合率與血藥濃度相關，分布容積為16.8L(8.09~55.5L)。本藥可經(jīng)脫氫肽酶-I 代謝為無活性的開環(huán)代謝物( 多尼培南-M1)，但主要以原型藥經(jīng)腎清除，健康成人接受500mg 本藥，48 小時內(nèi)尿液中回收70%的原型藥和15% 的開環(huán)代謝物。在健康成人中，本藥的平均血漿終末半衰期約為1 小時，平均血漿清除率為15.9L/h，平均腎清除率為10.8L/h。腎功能正常者按每8 小時500mg 或1g 多次靜脈輸注7~10 日，未發(fā)現(xiàn)本藥累積。
遺傳與生殖毒性
(1) 遺傳毒性：本藥在細菌回復突變試驗、中國頰鼠肺成纖維細胞的染色體畸變試驗、小鼠骨髓微核試驗未顯示致突變性。(2) 生殖毒性：一日g/kg對大鼠靜注本藥( 大于人類劑量一次mg，8 小時1 次時暴露量的1.5 倍，根據(jù)AUC 計)，對雄性和雌性大鼠的生育力及后代的生殖能力無不良影響。本藥在大鼠中劑量高達一日g/kg 和家兔中劑量高達一日mg/kg( 至少是人類劑量一次mg，8 小時1 次時暴露量的0.8 倍，根據(jù)AUC 計)，未見致畸性。(3) 致癌性：尚無本藥長期動物試驗研究資料。
【注意事項】
1. 交叉過敏 β- 內(nèi)酰胺抗生素類之間有交叉過敏。
2. 禁忌證 對本藥或對其他β- 內(nèi)酰胺類抗生素過敏者( 國外資料)。
3. 慎用 哺乳婦女( 國外資料)。
4. 藥物對兒童的影響 兒童用藥的安全性和有效性尚未確立。
5. 藥物對老人的影響 本藥在老年人中的暴露量增加，且老年人易出現(xiàn)腎功能減退或腎前性氮血癥，不良反應的發(fā)生風險高于其他人群。
6. 藥物對妊娠的影響 孕婦用藥尚無充分、良好的對照研究資料，孕婦僅在確有必要時方可使用。美國食品藥品管理局(FDA) 對本藥的妊娠安全性分級為B 級。
7. 藥物對哺乳的影響 尚不明確本藥是否分泌入乳汁中，哺乳婦女應慎用。
8. 用藥前后及用藥時應當檢查或監(jiān)測 老年患者和中至重度腎功能損害者應定期檢查腎功能。
【不良反應】
[ 國外不良反應參考]
可見過敏反應，史－約綜合征(Stevens-Johnson Syndrome)、中毒性表皮壞死松解癥、間質性肺炎、癲癇發(fā)作。此外，臨床試驗中出現(xiàn)以下不良反應：
1. 心血管系統(tǒng) 常見靜脈炎。
2. 泌尿生殖系統(tǒng) 可見外陰真菌感染、腎損害、腎衰竭。
3. 神經(jīng)系統(tǒng) 常見頭痛。
4. 肝臟 可見丙氨酸氨基轉移酶升高、天門冬氨酸氨基轉移酶升高。
5. 胃腸道 常見惡心、腹瀉，還可見口腔念珠菌病、艱難梭狀芽孢桿菌相關的腹瀉(CDAD)。
7. 皮膚 常見皮疹，可見瘙癢、斑疹、丘疹、蕁麻疹、過敏性皮炎和大皰性皮炎、紅斑、多形性紅斑。
8. 其他 可見耐藥菌的出現(xiàn)。
【藥物相互作用】
藥物－藥物相互作用
1. 丙磺酸可干擾腎小管對本藥的主動排泄，造成本藥血漿濃度升高，AUC 升高75%，血漿半衰期延長53%。
2. 本藥可能抑制丙戊酸葡糖醛酸苷水平，使丙戊酸血清濃度顯著降低，故合并用藥后應頻繁監(jiān)測丙戊酸血清濃度。如果丙戊酸血清濃度不能維持在治療范圍或出現(xiàn)癲癇發(fā)作，應考慮采用其他抗菌藥或抗驚厥治療。
3. 本藥對經(jīng)細胞色素P450 同工酶代謝途徑的藥物的代謝無抑制作用。
4. 本藥對其他抗生素( 如左氟沙星、阿米卡星、甲氧芐啶－磺胺甲惡唑、達托霉素、利奈唑胺和萬古霉素) 無相互拮抗作用。
【給藥說明】
1. 配伍禁忌：尚未確定本藥與其他藥品的配伍禁忌，不得將本藥與含其他藥品的溶液混合使用。
2. 注射液的配制：(1) 首先配制成混懸液：用10mL的無菌注射用水或0.9% 氯化鈉注射液配制得到濃度為50mg/mL 的混懸液。此混懸液不可直接使用。(2) 配制500mg 供常規(guī)使用：將混懸液加入到含100mL 生理鹽水或5% 葡萄糖的輸液袋中，輕輕搖動，直至澄清，得到可供輸注的溶液(4.5mg/mL)。配制250mg 供中至重度腎損害患者使用：按照上述方法配成可供輸注的溶液，從該輸液袋中除去55mL 并丟棄， 剩余溶液250mg(4.5mg/mL) 即為可用。
3. 從上述混懸液配好后到轉入輸液袋中稀釋，至多可保留1 小時，配制的混懸液或輸注溶液均不應冷凍，輸注溶液放置時間不宜過長。
4. 因吸入給藥可導致肺炎，故不得采用此種方式給藥。
5. 胃腸外治療至少3 日后若臨床癥狀得以改善，可改為口服治療方案。
6. 用藥后懷疑或確診為CDAD，與對抗艱難梭狀芽孢桿菌無關的正在使用的抗生素需停用。如有必要可給予適當?shù)囊后w和電解質或補充蛋白質，采用抗生素控制艱難梭狀芽孢桿菌。
7. 一旦發(fā)生過敏反應立即停藥，嚴重的急性過敏反應需采用腎上腺素和其他臨床急救措施，包括輸氧、靜脈輸液、靜脈輸注抗組胺類藥、給予皮質類固醇類藥和胺類升壓藥及呼吸道處理。
【用法與用量】
[ 國外用法用量參考]
成人
. 常規(guī)劑量
. 靜脈滴注
1. 美國FDA 批準用法用量：對伴發(fā)菌血癥的患者，療程可持續(xù)14 日。(1) 復雜性腹腔內(nèi)感染：一次mg，每8 小時1 次，1 小時輸注完，5~14 日為一療程。(2) 復雜性泌尿道感染( 包括腎盂腎炎) ： 一次mg，每8 小時1 次，1 小時輸注完，10 日為一療程。
2. 日本厚生省批準用法用量：一次mg，一日~3 次，滴注30~60 分鐘，根據(jù)年齡、癥狀適當增減，最大量為一次mg，一日g。
. 腎功能不全時劑量
腎功能不全時給藥劑量表
肌酐清除率(mL/min) 劑量
＞ 50 無需調整劑量
≥ 30 或≤ 50 一次mg，1 次/8h
＞ 10 或＜ 30 一次mg，1 次/12h
. 老年人劑量
腎功能損害的老年人應適當調整劑量，而腎功能正常的老年患者，不推薦進行劑量調整。
【制劑與規(guī)格】
注射用多尼培南 (1)250mg。(2)500mg。貯法：25℃(15~30℃ ) 下保存。
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