血卟啉病性周圍神經(jīng)病
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卟啉病(porphyria)又名血紫質(zhì)病，屬色素代謝異常。為血紅素生物合成過程中，因某些與卟啉代謝有關(guān)的酶發(fā)生基因缺陷，而導(dǎo)致酶的活性降低，使卟啉及卟啉前體在體內(nèi)聚積。
根據(jù)不同酶缺陷，臨床上將本病分為數(shù)種類型，其中有的類型可引起神經(jīng)系統(tǒng)損害，并主要以周圍神經(jīng)損害為特征。
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血卟啉病性周圍神經(jīng)病的病因
(一)發(fā)病原因
卟啉(porphyrin)是合成血紅素(heme)的主要物質(zhì)。血紅素與蛋白質(zhì)結(jié)合不但可以合成血紅蛋白，也可合成肌紅蛋白、細胞色素以及過氧化物酶等體內(nèi)代謝不可缺少的物質(zhì)。卟啉主要在紅骨髓和肝內(nèi)合成，雖然合成的部位不同，但其合成步驟是一致的，并各自受到獨立的調(diào)節(jié)。
血色素合成過程共有8個酶，不同酶缺陷可導(dǎo)致不同臨床類型的卟啉病，目前這些酶的基因定位已基本明確。
(二)發(fā)病機制
血紅素的合成主要分為代謝前期和代謝后期兩個階段。
1.代謝前期 此期由甘氨酸合成膽色素原。甘氨酸與琥珀酰輔酶A，在α-氨基-r-酮戊酸合成酶的催化下，合成α-氨基-r-酮戊酸(α-amino-r-ketovaleric acid，ALA)。此過程在線粒體中進行，并以磷酸吡哆醛為輔酶，所生成的ALA被運送到線粒體外的胞質(zhì)內(nèi)。兩個分子的ALA，在脫水酶的催化下縮合成一分子的膽色素原(porphobilinogen，PBG)。
2.代謝后期 此期由PBG合成血紅素。PBG經(jīng)尿卟啉原Ⅰ和卟啉原Ⅱ合成酶的作用，合成尿卟啉原Ⅰ(uroporphyrinogen Ⅰ);并可激活尿卟啉原Ⅲ共合成酶，將PBG縮合成尿卟啉原Ⅲ。尿卟啉原Ⅲ經(jīng)尿卟啉Ⅲ脫羧酶的作用生成為糞卟啉原Ⅲ(coproporphyrinogen Ⅲ，CPGⅢ)。CPGⅢ再經(jīng)糞卟啉原Ⅲ氧化酶的作用生成原卟啉原(protoporphyrinogen)。原卟啉原在原卟啉原氧化酶的作用下形成原卟啉，最后原卟啉經(jīng)鐵螯合酶的作用，在線粒體內(nèi)合成血紅素。血紅素的合成可通過反饋作用來調(diào)節(jié)，即血紅素合成過多時，可反過來抑制ALA合成酶的合成，使ALA合成速度減慢，此時，卟啉前身物質(zhì)排出也減少。因此，ALA合成酶是限速酶，正常時含量甚少。尿卟啉原由尿排出，糞卟啉原由尿及膽汁排出，原卟啉則由糞排出，原卟啉是由四個吡咯環(huán)經(jīng)亞甲橋(-CH2-)銜接起來的，亞甲橋在組織中易被氧化而使原卟啉變成卟啉。原卟啉是無色的，而卟啉可吸收可見光而變色，此即卟啉病發(fā)生皮膚變色癥狀的原因。
迅速死亡的病人，不論中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)可無任何異常發(fā)現(xiàn)。
病程較慢者，周圍神經(jīng)可有不同程度的髓鞘脫失，伴有逆死性軸突變性(dying-back axonal degeneration)。Pathak及Asbury(1970)認為運動纖維的損害比感覺纖維嚴重，運動纖維的軸突變性常發(fā)展至前根，而感覺纖維變性不廣泛。嚴重病人遠端肌肉中的神經(jīng)纖維完全消失，但來自肌梭的大纖維可不受損害。脊髓及腦干中的運動神經(jīng)元可有逆行性改變，出現(xiàn)中央性尼氏體溶解。
具有精神癥狀的病人，大腦幾無損害。此外，內(nèi)臟有輕度慢性被動性充血，腎臟小管可有片狀壞死。
血卟啉病性周圍神經(jīng)病的癥狀
卟啉病有多種分類方法，根據(jù)卟啉代謝紊亂出現(xiàn)的部位不同分為：①發(fā)生在骨髓的紅細胞生成性卟啉病;②發(fā)生在肝臟的肝性血卟啉病;③發(fā)生在肝或骨髓的原卟啉病。
也有學(xué)者根據(jù)臨床表現(xiàn)分為神經(jīng)卟啉病、神經(jīng)皮膚卟啉病和皮膚卟啉病。現(xiàn)將3種容易出現(xiàn)神經(jīng)損害的卟啉病的主要臨床表現(xiàn)分述如下。
1.急性間歇性卟啉病(acute intermittent porphyria，AIP) 屬常染色體顯性遺傳，肝性血卟啉病。多于青春期后發(fā)病。臨床表現(xiàn)為發(fā)作性腹部絞痛伴以惡心、嘔吐和便秘，還可有腸痙攣、心率加快(通常為100～160次/min)、血壓升自主神經(jīng)功能障礙，1/4的患者可有癲癇發(fā)作。
腹痛最常見，其嚴重程度可被誤診為急腹癥。其他腹部癥狀包括惡心，嘔吐，便秘和腹瀉。麻痹性腸梗阻可引起腹脹。腹部癥狀是由于對內(nèi)臟神經(jīng)的作用，同樣膀胱亦可受累，可見有尿潴留，尿失禁，排尿困難和尿頻。因為沒有炎癥，故腹部壓痛和反跳痛不明顯，體溫正常或略高，因此，體征不如癥狀明顯。
心動過速、高血壓、出汗、煩躁不安常見，這可能是由于作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)及兒茶酚胺釋放入血過多所致。運動神經(jīng)病變常見，可出現(xiàn)嚴重麻痹，呼吸功能不全，死亡少見。由于下丘腦的病變，不適當ADH分泌可導(dǎo)致水潴留和低鈉血癥，可引起癲癇。高血壓可持續(xù)存在，可能與腎臟受損有關(guān)。慢性肝臟異常常見，存在無法解釋的肝細胞癌發(fā)病率升高。
周圍神經(jīng)受累時，約半數(shù)患者有感覺減退或疼痛，影響單肢或多肢，多在1周內(nèi)迅速出現(xiàn)肌肉萎縮并發(fā)展為弛緩性癱瘓，后者以近端和下肢為重。少數(shù)病人肢體遠端感覺缺失，腱反射減弱或消失。在幾天內(nèi)病情可有好轉(zhuǎn)，但嚴重肌無力可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年，特別是延誤診治時。
腦神經(jīng)常受累以第Ⅶ、Ⅹ對最為常見，第Ⅴ、Ⅺ、Ⅻ對也可受累。主要表現(xiàn)為構(gòu)音、吞咽障礙和面肌癱瘓。此外，可出現(xiàn)震顫和癲癇，其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括精神障礙，如易激動、幻覺，還可出現(xiàn)抑郁及躁狂等癥狀。
上述癥狀可因服用苯巴比妥、磺胺類、氨基比林、雌激素、琥珀酰胺等藥物而加重。因這些藥物引起對肝血紅素的需求增多，促使肝細胞色素P450合成，因而ALA合成酶增多，尿中排泄大量卟啉前體PBG及ALA。
2.變異型卟啉病(variant porphyria) 屬常染色體顯性遺傳肝性卟啉病，見于青春期后。
臨床表現(xiàn)為皮膚色素沉著及對光過敏，發(fā)作性腹部絞痛及多發(fā)性周圍神經(jīng)病，與急性間歇性卟啉病相似。急性發(fā)作期尿中ALA和PBG排出增多。尿及糞中糞卟啉及原卟啉也顯示增多。
3.糞卟啉病(coproporphyria) 又稱遺傳性糞卟啉病。屬常染色體顯性遺傳，為肝卟啉病。
任何年齡均可發(fā)病，表現(xiàn)腹部絞痛、周圍神經(jīng)和精神癥狀，有時出現(xiàn)皮膚對光反應(yīng)敏感，但較輕微。Kuhnel等報道53例遺傳性糞卟啉病，腹痛、周圍神經(jīng)病、精神癥狀、心血管病和皮膚癥狀的出現(xiàn)頻率分別為89%、33%、28%、25%和14%。
有些病人臨床并無癥狀，但尿及糞中可排出大量糞卟啉。發(fā)作期尿中ALA及PBG均顯著增高。
本病無特異性臨床表現(xiàn)，診斷比較困難。尿液經(jīng)太陽光照射后顏色變暗，呈咖啡色或葡萄酒紅色提示有本病的可能。確診要依靠24h尿卟啉、糞卟啉總量及血漿卟啉總量的測定，尿中卟啉前體ALA和PBG檢測也有助于診斷。
血卟啉病性周圍神經(jīng)病的診斷
血卟啉病性周圍神經(jīng)病的檢查化驗
1.24h尿卟啉、糞卟啉總量及血漿卟啉總量的測定，尿中卟啉前體ALA和PBG檢測也有助于診斷。
2.大多數(shù)AIP病人紅細胞PBG脫氨酶活性約是正常人50%。這對伴有血漿或尿PBG升高病人的確診有幫助。
家族中如有PBG脫氨酶活性下降時，測定紅細胞PBG脫氨酶對家屬進行篩查是有用的。與伴有新發(fā)癥狀的病人不同，無癥狀但紅細胞PBG脫氨酶活性低下的家屬，其尿PBG不會升高。
在對家屬進行篩查時，應(yīng)同時測定紅細胞PBG脫氨酶和尿PBG，因為任何一個試驗也不能完全檢測出所有該病的攜帶者。對有AIP遺傳性基因突變的家屬，DNA檢測是最敏感和最特異的方法，但只適用于在基因突變已明確的情況下。
3.其他血液檢查 包括血清鐵、肝功、腎功、血沉常規(guī)檢查;風(fēng)濕系列、免疫球蛋白電泳等與自身免疫有關(guān)的血清學(xué)檢查。
4.血清重金屬(鉛、汞、砷、鉈等)濃度檢測。
2.必要時組織活檢(包括皮膚、腓腸神經(jīng)、肌肉和腎臟)，與其他感覺性周圍神經(jīng)病進行鑒別。
血卟啉病性周圍神經(jīng)病的鑒別診斷
急性間歇性卟啉病的周圍神經(jīng)病表現(xiàn)與吉蘭-巴雷綜合征相似，容易誤診。前者有腹痛、腎區(qū)腰痛、精神異常、明顯的心律失常以及腦脊液蛋白正常或僅輕微升高可資鑒別。鉛中毒和卟啉病均可有肢體癱瘓、腹痛、心律失常、高血壓和腦病，且鉛中毒也可有卟啉代謝障礙，二者易混淆。但鉛中毒時尿中糞卟啉和ALA的排除量明顯增加，而尿中尿卟啉和卟吩膽紅素原僅有輕度升高，此點與卟啉病不同，鉛中毒時血鉛水平升高可資二者進行鑒別。此外，急性間歇性卟啉病的腹痛易被誤診為急腹癥而行手術(shù)探查;精神癥狀易誤診為精神分裂癥或腦炎;皮膚改變易誤診為凍瘡，臨床應(yīng)注意鑒別。
血卟啉病性周圍神經(jīng)病的并發(fā)癥
接觸光部位的皮損有慢性水皰，瘢痕形成是PCT的特征;心動過速、高血壓、出汗、煩躁不安常見;可出現(xiàn)震顫、癲癇和精神癥狀。
血卟啉病性周圍神經(jīng)病的預(yù)防和治療方法
預(yù)防卟啉病發(fā)作最重要的，應(yīng)是個體化原則，包括以下幾方面：
1.應(yīng)對家庭成員進行篩查，以建立預(yù)防措施，發(fā)現(xiàn)潛在病人。
2.應(yīng)避免有毒藥物。
3.應(yīng)避免禁食，甚至短時間饑餓(如術(shù)后或疾病間歇)，在卟啉病臨床緩解期的肥胖病人飲食療法應(yīng)逐漸使體重減輕。
4.血紅素治療可預(yù)防頻繁復(fù)發(fā)，但沒有標準治療方案;現(xiàn)在研究主張每周1次或2次血紅素治療。
5.對經(jīng)常在月經(jīng)前發(fā)作病人，促性腺激素釋放激素類似物及小劑量雌激素替代治療可以預(yù)防，但尚待研究。口服避孕藥有時有效，但孕酮有加重卟啉病的危險。
血卟啉病性周圍神經(jīng)病的西醫(yī)治療
(一)治療
PCT是最容易治療的卟啉癥，首要的治療方法是識別和避免促發(fā)因素。放血通常可有效地誘導(dǎo)臨床緩解。每1～2周放掉473ml的血，通常需放血5～6次。通過放血，排掉肝臟的鐵使病人處于輕微的缺鐵狀態(tài)。當血清鐵稍低于正常時，放血術(shù)就停止，過多的放血可引起貧血。有強有力的證據(jù)證明，放血具有減少體內(nèi)鐵貯存的有益作用。隨著治療，尿和血漿中的卟啉逐漸降低，和鐵的降低相平行。皮膚損害逐漸改善到正常，臨床緩解后，就沒有必要進行放血治療或保持低鐵濃度，當疾病復(fù)發(fā)可再行放血術(shù)。避免乙醇有利于保持緩解狀態(tài)。放血術(shù)后可恢復(fù)雌激素療法，特別是絕經(jīng)后的婦女，很少引起復(fù)發(fā)。
家族性和非家族性的PCT對放血術(shù)和小劑量氯喹的反應(yīng)是一致的，但是其他類型的卟啉癥并不這樣，因此，在治療前的正確診斷是重要的。
目前尚無糾正代謝缺陷的方法。應(yīng)避免過度疲勞及精神激惹等誘發(fā)因素，禁用苯巴比妥、卡馬西平和大劑量地西泮等能使病情加重的藥物。對有精神癥狀的患者可應(yīng)用氯丙嗪25～50mg, 3～4次/d。急性發(fā)作的精神癥狀可用100～200mg，肌內(nèi)注射。硫酸鋅對腸痙攣引起的腹痛有效，必要時也可用哌替啶。
癲癇患者可用苯妥英(苯妥英鈉)或小劑量氯硝西泮。有報道靜脈給予高鐵血紅素(hemin)，通過負反饋機制使ALA及PBG合成減少，不僅能迅速改善臨床癥狀，還可中止急性發(fā)作或預(yù)防復(fù)發(fā)。用法為4mg/(kg.d)，分～2次于10～15min內(nèi)靜脈推注，3～14天為1個療程。
普萘洛爾(心得安)對治療急性發(fā)作有效，每4小時100mg普萘洛爾(心得安)不僅能控制心率，控制高血壓，而且還可緩解焦慮癥狀，改善病人的全身情況。患者飲食宜采用高糖類飲食，要求每天至少攝入300～400mg。由于有時合并維生素B6缺乏，每天可常規(guī)補充維生素B6 100mg。此外，還應(yīng)避免皮膚被日光照曬。對擬行外科手術(shù)的患者，可選用氟烷、氯胺酮和阿法多龍(安泰酮)比較安全。
(二)預(yù)后
本病預(yù)后欠佳。一項29例急性間歇性血卟啉病的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，7例死于第1次神經(jīng)癥狀發(fā)作。4例有2次發(fā)作，其中3例死亡。主要死因為心率失常，其次為呼吸衰竭。存活的病人多在神經(jīng)癥狀達到高峰后2～3周才開始恢復(fù)，遠端運動感覺障礙恢復(fù)較慢。
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