藥理學/抗菌機制、影響抗菌作用因素及細菌耐藥性

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藥理學

β－內酰胺類抗生素
- 抗菌機制、影響抗菌作用因素及細菌耐藥性
- 青霉素類
- 頭孢菌素類
- 非典型β－內酰胺類抗生素
- β－內酰胺類抗生素制劑及用法

（一）抗菌作用機制

各種β-內酰胺類抗生素的作用機制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結合蛋白（penicillin binding　proteins，PBPs），從而阻礙細胞壁粘肽合成，使細菌胞壁缺損，菌體膨脹裂解（胞壁粘肽合成過程見三十七章）。除此之外，對細菌的致死效應還應包括觸發細菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突變株則表現出耐藥性。哺乳動物無細胞壁，不受β-內酰胺類藥物的影響，因而本類藥具有對細菌的選擇性殺菌作用，對宿主毒性小。近十多年來已證實細菌胞漿膜上特殊蛋白PBPs是β-內酰胺類藥的作用靶位，PBPs的功能及與抗生素結合情況歸納于圖38-1。各種細菌細胞膜上的PBPs數目、分子量、對β-內酰胺類抗生素的敏感性不同，但分類學上相近的細菌，其PBPs類型及生理功能則相似。例如大腸桿菌有7種PBPs，PBP_1A，PBP_1B與細菌延長有關，青霉素、氨芐西林、頭孢噻吩等與PBP_1A、PBP_1B有高度親和力，可使細菌生長繁殖和延伸受抑制，并溶解死亡，PBP₂與細管形狀有關，美西林、棒酸與硫霉素（亞胺培南）能選擇性地與其結合，使細菌形成大圓形細胞，對滲透壓穩定，可繼續生幾代后才溶解死亡。PBP₃功能與PBP_1A相同，但量少，與中隔形成，細菌分裂有關，多數青霉素類或頭孢菌素類抗生素主要與PBP₁和（或）PBP₃結合，形成絲狀體和球形體，使細菌發生變形萎縮，逐漸溶解死亡。PBP₁_，₂_，₃是細菌存活、生長繁殖所必需，PBP₄_，₅_，₆；與羧肽酶活性有關，對細菌生存繁殖無重要性，抗生素與之結合后，對細菌無影響。

大腸桿菌PBPs的酶功能及與其結合的抗生素的作用

圖38-1　大腸桿菌PBPs的酶功能及與其結合的抗生素的作用

（二）影響β-內酰胺類抗菌作用素

革蘭陽性菌與陰性菌的結構差異甚大，β-內酰胺類各藥與母核相聯接的側鏈不同可影響其親脂性或親水性。有效藥物必需能進入菌體作用于細胞膜上的靶位PBPs。影響抗菌作用的主要因素：①藥物透過革蘭陽性菌細胞壁或陰性菌脂蛋白外膜（即第一道穿透屏障）的難易；②對β-內酰胺酶（第二道酶水解屏障）的穩定性；③對抗菌作用靶位PBPs的親和性。根據這些因素，目前臨床應用的β-內酰胺類對革蘭陽性與陰性菌的作用大致有6種類型（見圖38-2）。

革蘭陽性與陰性菌的結構及β內酰胺類藥的穿透情況及其對β-內酰胺酶與胞壁合成酶（PBPs）的關系示意圖

圖38-2　革蘭陽性與陰性菌的結構及β內酰胺類藥的穿透情況及其對β-內酰胺酶與胞壁合成酶（PBPs）的關系示意圖

Ⅰ類為青霉素及口服青霉素V易透過革蘭陽性菌胞壁粘肽層，但它們不能透過革蘭陰性菌糖蛋白磷脂外膜，因而屬窄譜的僅對革蘭陽性菌有效。Ⅱ類包括有氨芐西林、羧芐西林、酰脲類青霉素、亞胺培南及若干頭孢菌素，能適度透過革蘭陽性菌的胞壁粘肽層，對革蘭陰性菌的外膜透過性則很好，因而是廣譜抗菌藥物。Ⅲ類為青霉素等容易被革蘭陽性菌的胞外β-內酰胺酶即青霉素酶破壞滅活的青霉素類，對產酶菌往往表現明顯的耐藥性。Ⅳ類為異噁唑類青霉素、頭孢菌素一、二代及亞胺培南等對青霉素酶穩定，對革蘭陽性的產酶菌有效，但對染色體突變而改變的PBPs結構，可使藥物與PBPs的親和力下降或消失，因而無效。Ⅴ類包括酰脲類青霉素（阿洛西林與美洛西林等）、羧芐青霉素及頭孢菌素一、二代，當胞膜外間隙的β-內酰胺酶少量存在時有抗菌效果，大量酶存在時，則被破壞而無效。Ⅵ類包括第三代頭孢菌素、氨曲南、亞胺培南等對β-內酰胺酶十分穩定，即使大量β-內酰胺酶存在時仍然有效，但對因染色體突變而改變了的PBPs則無效，加用氨基甙類抗生素也仍然無效。

（三）細菌耐藥機制

細菌對β-內酰胺類抗生素耐藥機制可概括為：①細菌產生β-內酰胺酶（青霉素酶、頭孢菌素酶等）使易感抗生素水解而滅活；②對革蘭陰性菌產生的β-內酰胺酶穩定的廣譜青霉素和第二、三代頭孢菌素，其耐藥發生機制不是由于抗生素被β-內酰胺酶水解，而是由于抗生素與大量的β-內酰胺酶迅速、牢固結合，使其停留于胞膜外間隙中，因而不能進入靶位（PBPs）發生抗菌作用。此種β-內酰胺酶的非水解機制又稱為“牽制機制”（trappingmechanism）；③PBPs靶蛋白與抗生素親和力降低、PBPs增多或產生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。例如MRSA（methicillin resistant　Staphylococcusaureus）具有多重耐藥性，其產生機制是PBPs改變的結果，高度耐藥性系由于原有的PBP₂與PBP₃之間產生一種新的PBP_2'（即PBP_2a），低、中度耐藥系由于PBPs的產量增多或與甲氧西林等的親和力下降所致；④細菌的細胞壁或外膜的通透性改變，使抗生素不能或很少進入細菌體內到達作用靶位。革蘭陰性菌的外膜是限制β-內酰胺類抗生素透入菌體的第一道屏障。近年研究已證實抗生素透入外膜有非特異性通道與特異性通道兩種。大腸桿菌K-12外膜有親水性的非特異性孔道蛋白（porin）為三聚體結構，有二個孔道蛋白，即OmpF與OmpC，其合成由OmpB₃基因調控。OmpF的直徑為1nm，許多重要的β-內酰胺類抗生素大多經過此通道擴散入菌體內。鼠傷寒桿菌OmpF與OmpC缺陷突變株對頭孢噻啶的通透性要比野生株小10倍，因而耐藥。僅含微量OmpF與OmpC的大腸桿菌突變株，對頭孢唑啉、頭孢噻吩的透入也較野生株成倍降低，其MIC明顯增高，也出現耐藥。綠膿桿菌對β-內酰胺類抗生素耐藥性的產生已證明是由于外膜非特異性孔道蛋白OprF缺陷而引起的。革蘭陰性外膜的特異性通道，在綠膿桿菌耐亞胺培南的突變株已證明系由于外膜缺失一種分子量為45～46kD蛋白OprD。如將此OprD重組于缺陷OprD的突變株外膜蛋白脂質體中，又可使亞胺培南透過性增加5倍以上，其MIC也相應地降低，于是細菌的耐藥性消除。⑤由于細菌缺少自溶酶而出現細菌對抗生素的耐藥性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但殺菌作用差。