韋格納肉芽腫性鞏膜炎
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韋格納肉芽腫(WG)是一種病因不明的全身性疾病，其特征為上、下呼吸道肉芽腫性炎癥、壞死性血管炎及腎炎。可分為完全性、限制性和高度限制性3種類型。
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韋格納肉芽腫性鞏膜炎的病因
(一)發病原因
病因不明。認為是一種對未知的吸入抗原的過敏反應，該過敏反應導致呼吸道肉芽腫性炎癥、血管炎，血清IgA和IgG升高及全身血管和器官受累。雖然未發現家族、地理和職業等因素與該病有關，但有研究提示在該病HLA-B8抗原的檢出率高。
(二)發病機制
雖然本病導致肉芽腫性血管炎的特異性機制尚不清楚，但相當多的證據提示存在免疫紊亂和抗體及細胞介導的組織損傷。50%的病人循環免疫復合物(CIC)升高、類風濕因子(RF)陽性及血清IgA和IgG水平升高也較為常見。在一些腎活檢標本中，可見IgG、補體成分和纖維蛋白沉積。對肺部病變研究發現，肉芽腫病變處主要是T淋巴細胞和巨噬細胞浸潤，在炎性血管內及其周圍主要是嗜中性粒細胞。一些研究提示該病嗜中性粒細胞異常、趨化性缺失、ANCA的出現及白細胞在血管內溶解是炎癥過程的早期變化。
很可能不止一種免疫機制參與發病，對一個吸入抗原異常或過度的抗體反應可在血管及其周圍導致CIC激發的巨噬細胞-T淋巴細胞肉芽腫性反應。
韋格納肉芽腫性鞏膜炎的癥狀
1.眼部表現 29%～58%的WG患者有眼部異常表現，可分為鄰近性和局灶性2類。鄰近性病變包括嚴重的眼眶假瘤、膿腫、蜂窩織炎和鼻淚管阻塞，主要由鄰近的長期肉芽腫性鼻竇炎蔓延引起。伴有眼球突出的眼眶炎癥是WG最多見的眼部病變。局灶性病變和上呼吸道疾病并無關聯，主要由局灶性血管炎引起，最常見的是結膜炎、角膜炎、鞏膜炎和鞏膜外層炎。WG性葡萄膜炎患者也可出現其他局灶性眼病，如缺血性視神經病變和視網膜動脈阻塞。盡管大多數完全性或限制性WG以上呼吸道異常表現多見，但眼部表現可能是首發癥狀，引起患者的注意而就醫。在高度限制性WG患者，眼部或眼眶病變是惟一的臨床表現，眼科醫生可能是診斷該型WG的第1人。
(1)鞏膜炎：據報道鞏膜炎患者WG的發生率為3.79%，反之，WG患者鞏膜炎的發生率為7%～11%。鞏膜炎類型可以是結節性、彌漫性或壞死性。壞死性前鞏膜炎和邊緣潰瘍性角膜炎是WG最嚴重的眼部病變，可引起眼球穿孔、失明，甚至摘除眼球。與結節性多動脈炎性鞏膜炎(PAN)的角膜潰瘍很相似，潰瘍向周圍和中央逐漸進展，向中央侵蝕的潰瘍面常形成角膜唇形突起邊緣，外形很像Mooren潰瘍。3種類型的WG均可以在初次檢查發現有鞏膜炎，鞏膜炎通常和全身癥狀一起出現，也可是全身疾病惡化的首發表現。但壞死性前鞏膜炎可在手術創傷后發生。
在Foster等觀察的172例鞏膜炎中，14例是WG(8.13%)，其中2例是完全性的，10例是限制性的，2例是高度限制性WG。平均年齡60歲(15～81歲)，男性多于女性(10∶4)。除1例外，所有患者的鞏膜炎是首發癥狀，進一步檢查才確診為WG。9例患者出現上下呼吸道癥狀。鞏膜炎發作和WG的確診之間的平均時間為8.5個月。鞏膜炎大多是持續性或復發性，常與全身病急性發作期有關。11例出現壞死性前鞏膜炎，其中的4例在手術后發生。2例彌漫性前鞏膜炎，1例結節性前鞏膜炎。14例WG性鞏膜炎中7例(50%)伴發邊緣潰瘍性角膜炎，其中6例壞死性前鞏膜炎，1例彌漫性前鞏膜炎。14例中6例(43%)出現其發生率與另外無WG的158例鞏膜炎的前葡萄膜炎發生率(42%)是相近的，說明前葡萄膜炎和WG之間無相關性。
(2)鞏膜外層炎：WG患者發生鞏膜外層炎的比率比鞏膜炎小。鞏膜外層炎可以是WG的首發癥狀。
2.非眼部表現 WG最常出現的臨床表現為上、下呼吸道病變，但不可忘記該病可顯現多種癥狀和體征，應該提醒注意。
在WG的上、下呼吸道異常中，肺部浸潤和鼻竇炎是2個最常見的臨床表現。WG其他比較常見的上下呼吸道異常表現有出血性鼻炎、鼻黏膜潰瘍和咽鼓管阻塞導致的中耳炎。典型的下呼吸道癥狀是咳嗽、咯血、氣促和少見的胸痛，還可以出現胸腔滲液和聲門下腔狹窄。鼻中隔穿孔和鼻支持結構喪失可引致后期特征性的馬鞍鼻形成。呼吸道病變常并發金黃色葡萄球菌等繼發性感染。
腎臟病變常在呼吸道病灶之后發生，可以是輕度局灶性腎小球腎炎，也可以是伴有增生和新月形變化的暴發性、彌漫性、壞死性腎小球腎炎。腎臟受累的表現包括血尿、氮質血癥、蛋白尿和足部水腫。一旦發生腎病，可迅速進展，預后一般較差。
其他全身表現包括關節痛和非畸形關節炎;丘疹、小囊泡、紫癜、潰瘍和皮下結節等皮膚病變;周圍神經系病變，包括多發性單神經炎和腦神經麻痹;心臟受累有急性心包炎和充血性心力衰竭。本病其他少見的表現有甲狀腺炎、腮腺腫塊、鼻翼和鼓膜肉芽腫和潰瘍性乳房團塊等。
根據臨床和病理發現上、下呼吸道壞死性肉芽腫改變，腎小球腎炎及累及其他器官的血管炎時，可做出WG的診斷。在1990年國風濕病學會列出了WG的診斷標準，當出現下列4項標準中的2項或2項以上時，WG的敏感度和特異性分別是88.2%和92%：①尿沉渣異常(細胞管型或每高倍視野有5個紅細胞)。②胸部X線檢查異常(結節、空洞或混合性浸潤)。③口腔潰瘍或鼻腔排泄物。④血管壁、血管周圍或血管外出現肉芽腫性炎癥。
不論是否有眼外組織(鼻黏膜、竇組織、皮膚和肺)的血管炎和ANCA陽性，只要有壞死性肉芽腫的特征性病理表現和相應的全身臨床表現就可診斷WG。若ANCA陰性，不論是否有結膜和(或)鞏膜組織的微血管病變，特別當臨床特征性表現不典型時，其病理表現與完全型WG的診斷具有相關性。
當出現相應眼病時，即使缺乏特征性眼病理組織學改變，如果ANCA陽性，可提示高度限制型WG。反之，如果出現特征性眼病理改變，而無相應全身的臨床表現，ANCA陰性，則不支持WG診斷。
韋格納肉芽腫性鞏膜炎的診斷
韋格納肉芽腫性鞏膜炎的檢查化驗
1.WG特征性的實驗室檢查結果 非特異性實驗室檢查結果有正色素性貧血、白細胞和血小板增加、ESR增快、RF陽性、C-反應蛋白(CRP)和血清免疫球蛋白升高。
1985年發現WG患者血清存在抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)，其水平與疾病的活動性有聯系，并進一步研究證實了這種特異性。ANCA的敏感度與WG的類型、活動性以及程度有關：限制性活動期敏感度67%，緩解后的敏感度僅為32%，而完全性的活動期敏感度為96%。這些發現提示ANCA陰性不能排除WG的診斷。在腎小球腎炎、肺-腎綜合征和血管炎患者中ANCA假陽性僅0.6%。
至少有2種方法可以進行中性粒細胞的ANCA染色。一種是經典的粒細胞胞漿染色(C-ANCA)，其對中性粒細胞的絲氨酸蛋白酶(又稱促原始粒細胞素)有特異性，所有患者C-ANCA陽性能滿足WG的經典診斷標準。另一種是核周染色(P-ANCA)，其對各種微粒分解酶如髓過氧化物酶、組蛋白酶G、人白細胞彈性蛋白酶和乳酸鐵質有特異性。P-ANCA是特發性壞死性新月形腎小球腎炎的特異性標志，而這種腎炎常與細微多關節炎有聯系，偶爾與WG有聯系。細微多關節炎和WG的鑒別診斷要點是前者缺乏肉芽腫病變，后者具有肉芽腫病變特征。WG特發性、壞死性、新月形腎小球腎炎和細微多關節炎好像是一種疾病的不同表現。WG主要與C-ANCA染色陽性有關，有時也顯示P-ANCA陽性。患有和全身性血管炎相關的眼病時，應檢查ANCA。ANCA測定對WG性鞏膜炎的診斷具有高度的特異性和敏感性。3種類型的WG患者(完全性、限制性和高度限制性)伴有眼病時，可以同時出現C-ANCA和P-ANCA陽性。由于ANCA測定對WG有較高的特異性和敏感性，因此，可以通過早期診斷和復發監測，來改善WG的預后。僅有ANCA陽性應慎重，還必須結合身體其他部位的仔細檢查，方可做出WG的診斷。
2.細菌培養和特殊染色 可以排除由抗酸桿菌、真菌等引起的肉芽腫性炎癥，用于鑒別診斷。
3.病理學檢查 鏡下見瘤細胞松散分布，核圓形或不規則，深染或染色質呈點彩狀，胞質很少，病變中可伴凝固性壞死及炎細胞浸潤，并可侵犯周圍肌組織。
胸部X線片：出現典型的下呼吸道癥狀時，可以顯示雙側肺多發性炎癥結節性浸潤，易于形成空洞以及浸潤消散后的肺不張。
韋格納肉芽腫性鞏膜炎的鑒別診斷
角膜形成潰瘍時可以向周圍和中央逐漸進展，侵蝕的潰瘍面常形成唇形突起邊緣，外形很像Mooren潰瘍。但Mooren潰瘍決不伴發鞏膜病變，可以鑒別。
韋格納肉芽腫性鞏膜炎的并發癥
可出現脈絡膜視網膜缺血和阻塞、干燥性結膜角膜炎以及前葡萄膜炎、角膜炎、葡萄膜炎、青光眼、白內障及由鞏膜炎引起的視盤水腫，約50%的病眼出現視力下降。
韋格納肉芽腫性鞏膜炎的西醫治療
(一)治療
WG可產生嚴重的并發癥，治療如果不及時，將會危及生命。其治療方案與治療結節性多動脈炎性鞏膜炎患者的方案一樣。首選方法為糖皮質激素和細胞毒性免疫抑制劑的聯合應用，尤其不能遺漏免疫抑制劑的應用，因為單用糖皮質激素可發生不可逆轉的器官功能不良。對本病最有效的細胞毒性免疫抑制劑是環磷酰胺(CTX)。對活動期但穩定的完全性患者，可給予口服CTX，1～2mg/(kg.d)，并調整劑量以保持白細胞數>3000/mm3。密切監測白細胞計數是必要的。對于暴發性患者，若有中樞神經系統血管炎、嚴重肺部受累伴低氧血癥、快速進展的神經病變或腎功能衰竭，可用CTX，4mg/(kg.d)，連續3天靜脈注射，然后再改成低劑量1～2mg/(kg.d)口服。病情緩解后CTX還要連續應用1年，然后停用。定期復查病情有無復發。注意CTX的毒副作用，包括出血性膀胱炎、骨髓抑制或衰竭、機會感染、脫發、性功能不良及少見的膀胱腫瘤、白血病或淋巴瘤，警惕細胞毒性藥物治療出現嚴重并發癥的風險。
糖皮質激素通常是潑尼松，1mg/(kg.d)，1次頓服或分次口服，2個月以后逐漸減量并改成隔天口服，維持治療后停用。過去一直認為WG是一個致死性疾病，但用上述治療方案后，90%可獲緩解。臨床上發現限制性WG伴鞏膜炎患者，如果醫生僅選用NSAID藥物治療，而未選用細胞毒性免疫抑制劑，患者可由限制性發病形式發展為全身性播散性發病形式，最后可死于WG的多種并發癥。因此，對于WG性鞏膜炎患者，僅使用NSAID藥物是絕對不夠的。
壞死性前鞏膜炎有穿孔傾向或已穿孔時可行鞏膜加固術。伴發邊緣性潰瘍性角膜炎可采用冷凍的眼組織移植，伴發前葡萄膜炎者應進行散瞳治療。
(二)預后
未經治療的WG病情可迅速惡化死亡，尤其有腎功能損害者。當患者發生腎病，平均生存5個月，1年病死率82%，2年病死率90%。經全身糖皮質激素和免疫抑制劑治療可使93%的患者病情緩解。因此，對本病的早期診斷和早期治療是極其重要的。
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