小兒乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎
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小兒乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎(hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-GN)是指繼發(fā)于乙型肝炎病毒感染的腎小球腎炎。本病是兒童時(shí)期常見的繼發(fā)性腎小球疾病之一，以腎病綜合征或蛋白尿、血尿為突出表現(xiàn)，病理上則以膜性腎病最為多見。多在學(xué)齡前期及學(xué)齡期起病，男孩明顯多于女孩。多隱匿起病，往往偶然查尿時(shí)才發(fā)現(xiàn)異常。
目錄 |
小兒乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎的病因
(一)發(fā)病原因
HBV(乙型肝炎病毒)是直徑為42～45nm的球形顆粒(dane顆粒)，為DNA病毒，由雙層外殼及內(nèi)核組成，內(nèi)含雙股DNA及DNA多聚酶，其中一條負(fù)鏈為長鏈，約3.2kb，另一條正鏈?zhǔn)嵌替湥s2.8kb，長鏈DNA上有HBsAg、HBcAg、HBeAg、DNA多聚酶和X蛋白。
乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎中，沉積于腎小球毛細(xì)血管壁的主要是HBsAg和HBeAg。Ozawa和Hattor已分別從HBV-GN病人腎組織中洗脫并找到抗HBsAg抗體和抗HBeAg抗體;免疫電鏡顯示上述HBV抗原與免疫球蛋白是沉積在腎小球同一位點(diǎn)上的，這些結(jié)果均支持HBV-GN是由HBV抗原成分引起的一種免疫復(fù)合物性腎炎。
(二)發(fā)病機(jī)制
膜性腎病是小兒乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎(HBV-GN)最常見的病理類型。原發(fā)的膜性腎病(MN)不是一個(gè)單純的疾病，而是遺傳及環(huán)境等多種因素共同造成的一種腎臟損害兼膜性腎病(MN)在遺傳方面有潛在的免疫缺陷，基因對免疫反應(yīng)的作用影響膜性腎病(MN)的易感性。研究發(fā)現(xiàn)75%的英國膜性腎病(MN)患者出現(xiàn)HLA-DR3，同時(shí)發(fā)現(xiàn)HLA-B18及備解素Bf1也與膜性腎病(MN)相關(guān)，具有HLA-B18、DR3及Bf1表現(xiàn)型的膜性腎病(MN)患者發(fā)展為腎功能衰竭較為迅速。Berthoux等人發(fā)現(xiàn)法國人的膜性腎病(MN)與DR3有關(guān)，而與B18無關(guān)。HLA-DR3與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除復(fù)合物的能力下降有關(guān)。
目前有人認(rèn)為其腎小球基底膜上皮下免疫復(fù)合物為原位形成。動(dòng)物試驗(yàn)提示能穿過腎小球基底膜定位于上皮下的抗原多肽分子量一般小于300～500kd。HBeAg分子量較小，即使結(jié)合上IgG也不超過300kd，且?guī)д姾?PI4.3～4.8)，符合引起膜性腎病的條件。HBsAg為3.7Md以上，PI4.0左右，HbcAg8Md以上，PI3.7～4.0，不僅分子量過大，且?guī)ш庪姾桑虼瞬惶赡艽┩?a href="/w/%E5%9F%BA%E5%BA%95%E8%86%9C" title="基底膜" class="mw-redirect">基底膜在上皮下形成原位復(fù)合物，而有可能沉積在系膜區(qū)而致病。盡管如此，臨床上仍見大多數(shù)小兒乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎(HBV-GN)患兒腎小球上皮下有HBsAg沉積，因此，有人認(rèn)為此時(shí)沉積在上皮下的HBsAg并非完整的分子，而是代謝后產(chǎn)生的含抗原決定簇的多肽亞單位，其分子量小，也能穿過基底膜并原位植入，最終導(dǎo)致膜性腎病的發(fā)生。
此外，還有人認(rèn)為HBV感染后誘發(fā)自身抗體而導(dǎo)致小兒乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎(HBV-GN),由于HBV可直接感染腎臟致病也存在可能。
不過這兩種發(fā)病機(jī)制仍有爭議，需進(jìn)一步研究證實(shí)。病理研究，亞洲小兒腎臟病研究會(AsianStudyofRenalDiseaseinChildren，ASRSCC)報(bào)告兒童HBV-GN的66.1%為膜性腎病，16.1%為輕微病變，8.1%為膜增殖性腎炎。采用抗HBsAg及HBeAg抗體進(jìn)行免疫熒光或酶標(biāo)檢查，可發(fā)現(xiàn)HBeAg和(或)HBsAg在腎小球內(nèi)沉積，這也是診斷HBV-GN的必備條件。
小兒乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎的癥狀
1、起病：大多在3歲到6、7歲發(fā)病，即從幼兒期到可以上小學(xué)這段期間。男性患者明顯多于女性患者。初始發(fā)病癥狀不明顯，往往偶然查尿時(shí)才發(fā)現(xiàn)異常。
2、水腫：多不明顯，且無明顯尿少，但也有少數(shù)患兒呈明顯凹陷性水腫并伴有腹水。
3、血尿：幾乎均有鏡下血尿，并持續(xù)存在，往往蛋白尿陰轉(zhuǎn)后鏡下血尿仍可持續(xù)一段時(shí)間。病情嚴(yán)重的病人在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)發(fā)作性肉眼血尿。
4、蛋白尿：均有不同程度的蛋白尿，蛋白尿表現(xiàn)出較大的波動(dòng)性，時(shí)輕時(shí)重，ASRSC報(bào)道約61.3%表現(xiàn)為腎病綜合征，但對腎上腺皮質(zhì)激素治療一般無反應(yīng)。
5、高血壓：多數(shù)患者均沒有明顯的高血壓，主要是在當(dāng)病變?yōu)槟ぴ錾?a href="/w/%E8%82%BE%E7%82%8E" title="腎炎">腎炎的患者身上出現(xiàn)。
6、腎功能不全：少見。在腎功能不全的早期，臨床上僅有原發(fā)疾病的癥狀，當(dāng)病情累及全身各個(gè)臟器和組織，并出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。
7、肝臟癥狀：多不明顯。約一半患兒有肝大或肝功異常，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，但黃疸者少見。若轉(zhuǎn)氨酶數(shù)量上升較嚴(yán)重，則會出現(xiàn)：乏力、厭食、惡心、嘔吐、腹脹等癥狀。
二、診斷條件
(2)患腎小球腎炎并可除外狼瘡性腎炎等繼發(fā)性腎小球疾病。
(3)腎組織切片中找到乙肝病毒(HBV)抗原或HBV-DNA。
(4)腎組織病理改變?yōu)槟ば阅I炎。
三、值得說明的是：
(1)符合診斷條件中的前3條即可確診，不論其腎組織病理改變?nèi)绾?
(2)符合診斷條件中的前2條且腎組織病理確診為膜性腎炎時(shí)，盡管其腎組織切片中未查到HBV抗原或HBV-DNA，可作為擬診。
(3)我國為HBV感染高發(fā)地區(qū)，如腎小球疾病患者同時(shí)有HBV抗原血癥，尚不足以作為HBV-GN相關(guān)腎炎的依據(jù)。
小兒乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎的診斷
小兒乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎的檢查化驗(yàn)
1、尿常規(guī)檢查：可出現(xiàn)血尿及蛋白尿、管型尿，尿蛋白主要為白蛋白。
尿常規(guī)檢查中蛋白質(zhì)陽性。尿pH大于8時(shí)，尿蛋白檢查可出現(xiàn)假陽性。攝入大量青霉素、尿pH小于4時(shí)，則可出現(xiàn)假陰性。
2、血生化：往往有白蛋白下降，膽固醇增高(國內(nèi)外專家推薦成人理想膽固醇值為<5.2mmol/L。)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶可升高或正常(臨床意義：當(dāng)肝臟、心肌病變、細(xì)胞壞死或通透性增加時(shí)，細(xì)胞內(nèi)各種酶釋放出來，使血清中此酶活性升高。)，血漿蛋白電泳α2及β球蛋白升高，γ球蛋白則往往正常。
3、乙肝兩對半檢查：大多數(shù)病人為乙肝大三陽(HBsAg、HBeAg及HBcAb陽性)，少數(shù)病人為小三陽(HBsAg、HBeAb及HBcAb陽性)，單純HBsAg陽性者極少。血中HBV-DNA一般陽性。
4、免疫學(xué)檢查：有人認(rèn)為血IgG、IgA增高，但也有報(bào)道50多例HBV-GN膜性腎病患兒均無IgG和IgA增高，相反約1/3表現(xiàn)為血IgG降低。補(bǔ)體C3多輕度降低或?yàn)檎Ｖ迪孪蕖ＤI活體組織檢查是確定HBV-GN的最終手段，是診斷HBV-GN的必備條件。
5、輔助檢查：其他應(yīng)常規(guī)做B超、心電圖等檢查。
小兒乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎的鑒別診斷
小兒乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎需與其他病因所致腎炎相鑒別，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎、鏈球菌感染后腎小球腎炎等。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎：系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SIE)是一種侵犯全身結(jié)締組織的自身免疫性疾病，全身器官特別是腎臟常被累及。SLE合并腎臟病變的發(fā)生率國外報(bào)道為16-80%，我國報(bào)道為64-67%.系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎(簡稱“狼瘡性腎炎”)的診斷標(biāo)準(zhǔn)是在SLE確立后，臨床上具有持續(xù)蛋白尿在(十)以上或鏡下血尿(>10RBC/高視野)、管型尿和腎功能損害之一者。本病常有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的各種臨床表現(xiàn)，如發(fā)熱。蝶形紅斑、關(guān)節(jié)痛等。一般當(dāng)腎臟被累及時(shí)其他臟器的損害也比較顯著，其中心臟、胸膜及造血系統(tǒng)尤為顯著。系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎系患者免疫功能異常，自身調(diào)節(jié)紊亂所致，脫氧核糖核酸和抗脫氧核糖核酸抗體形成的免疫復(fù)合物沉著于基膜內(nèi)皮是狼瘡性腎炎的重要病理基礎(chǔ)，肝功能一般正常。
鏈球菌感染后的急性腎小球腎炎：典型病例于咽峽部、皮膚等處鏈球菌感染后發(fā)生水腫、血尿、蛋白尿等癥狀，診斷多無困難。一般鏈球菌感染后急性腎小球腎炎的診斷至少以下列三項(xiàng)特征中的兩項(xiàng)為依據(jù)：①在咽部或皮膚病變部位檢出可致腎炎的M蛋白型β溶血性鏈球菌A組;②對鏈球菌胞外酶的免疫反應(yīng)-抗鏈球菌溶血素“O”(ASO)、抗鏈球菌激酶(ASK)、抗脫氧核糖核酸酶B(ADNAaseB)、抗輔酶Ⅰ酶(ANADase)、抗透明質(zhì)酸酶(AH)，有一項(xiàng)或多項(xiàng)呈陽性，咽部感染后ASO增高，皮膚感染后AH、ADNAase和ANADase反應(yīng)陽性;③C3血清濃度短暫下降，腎炎癥狀出現(xiàn)后8周內(nèi)恢復(fù)正常。
小兒乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎的并發(fā)癥
小兒乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎常伴發(fā)如下疾病：慢性肝炎，個(gè)別可發(fā)生肝功能衰竭，有腹水，腎功能不全、高血壓、低蛋白血癥等。
慢性肝炎：慢性肝炎指的是多是由急性乙型肝炎、急性丙型肝炎久治不愈，病程超過半年，而轉(zhuǎn)為慢性的肝炎。也有很慢性肝炎多人感染肝炎病毒后，起病隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)成為慢性肝炎。主要癥狀如下：(1)納呆：食欲不振，食后胃脘呆滯，厭惡油膩；(2)疲倦：四肢無力，全身疲乏困倦；(3)脅痛：疼痛常因情志變動(dòng)而增減；(4)腹脹：胃脘痞悶，肚腹發(fā)脹。
肝功能衰竭：當(dāng)肝臟受到某些致病因素的損害，可以引起肝臟形態(tài)結(jié)構(gòu)的破壞(變性、壞死、肝硬化)和肝功能的異常。但由于肝臟具有巨大的貯備能力和再生能力，比較輕度的損害，通過肝臟的代償功能，一般不會發(fā)生明顯的功能異常。如果損害比較嚴(yán)重而且廣泛(一次或長期反復(fù)損害)，引起明顯的物質(zhì)代謝障礙、解毒功能降低、膽汁的形成和排泄障礙及出血傾向等肝功能異常改變，稱為肝功能不全(hepaticinsufficiency)。嚴(yán)重肝功能損害，不能消除血液中有毒的代謝產(chǎn)物，或物質(zhì)代謝平衡失調(diào)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂(肝性腦病)，稱為肝功能衰竭(hepaticfailure)。
腹水：正常狀態(tài)下，人體腹腔內(nèi)有少量液體(一般少于200ml)，對腸道蠕動(dòng)起潤滑作用。任何病理狀態(tài)下導(dǎo)致腹腔內(nèi)液體量增加，超過200ml時(shí)，稱為腹水(ascites)。對腹水的體格檢查除有移動(dòng)性濁音外常有原發(fā)病的體征。
腎功能不全：在腎功能不全的早期，臨床上僅有原發(fā)疾病的癥狀，可累及全身各個(gè)臟器和組織，并出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。
高血壓：在未用抗高血壓藥情況下，收縮壓≥139mmHg和/或舒張壓≥89mmHg，按血壓水平將高血壓分為1，2，3級。收縮壓≥140mmHg和舒張壓<90mmHg單列為單純性收縮期高血壓。患者既往有高血壓史，目前正在用抗高血壓藥，血壓雖然低于140/90mmHg，亦應(yīng)該診斷為高血壓。
低蛋白血癥：指血漿總蛋白質(zhì)，特別是血漿白蛋白的減少。
小兒乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎的預(yù)防和治療方法
本病預(yù)防關(guān)鍵在于積極防治乙型肝炎，特別是母嬰垂直感染。近年對乙型肝炎疫苗研究取得較大進(jìn)展，并已被列為計(jì)劃免疫程序廣泛應(yīng)用，為乙肝防治創(chuàng)造良好條件。預(yù)防乙型肝炎的關(guān)鍵措施：
1、接種乙型肝炎疫苗。
2、篩選供血者。使用一次性注射器。
3、接觸乙肝患者前注射疫苗，效果顯著。接觸乙肝患者后7天內(nèi)肌注乙肝免疫球蛋白也有效。細(xì)田淑人對從HBe抗原陽性孕婦出生的新生兒，為防止母嬰垂直感染，而接受乙肝疫苗接種者的長期隨訪觀察，53例中47例(89%)5歲以后HBs抗體陽性，未發(fā)現(xiàn)HBs抗原陽性者，收到較好效果。相信在不久的將來，隨著乙型肝炎的控制，本病發(fā)病率必將下降。
小兒乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎的中醫(yī)治療
中醫(yī)中藥：中藥在護(hù)肝治療及抑制HBV增殖上有一定效果。曾有臨床數(shù)據(jù)顯示用三普乙肝健，A、B片各2～3片/次，3次/d，治療3～6月，收效尚滿意;此外，亦可選用乙肝寧及乙肝解毒膠囊長期口服。
三普乙肝健：利膽退黃，改善肝功，調(diào)節(jié)免疫機(jī)能。三普乙肝健片用于急慢性乙型肝炎(乙肝)和其他肝炎。
乙肝寧：補(bǔ)脾胃，益肝腎，清濕熱，解邪毒，祛瘀血。適用于慢性乙型肝炎。
乙肝解毒膠囊：清熱解毒，疏肝利膽。用于乙型肝炎，辨證屬于肝膽濕熱內(nèi)蘊(yùn)者。臨床表現(xiàn)為；肝區(qū)熱痛，全身乏力，口苦咽干，頭暈耳鳴或面紅耳赤，心煩易怒，大便干結(jié)，小便少而黃，舌苔黃膩，脈滑數(shù)或弦數(shù)。
小兒乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎的西醫(yī)治療
1、一般治療：包括低鹽飲食、適量優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，飲食應(yīng)以清淡為主，少食油膩；注意休息、避免過勞；水腫明顯時(shí)應(yīng)利尿，給予各種口服利尿劑，嚴(yán)重水腫時(shí)可靜脈應(yīng)用呋塞米(furosemide，速尿)1～2mg/(kg.次)；有高血壓時(shí)應(yīng)予硝苯地平(nifedipine，心痛定)0、25～0、5mg/(kg.次)，3～4次/d，或ACEI類藥物口服治療，如卡托普利(captopril，巰甲丙脯酸)1～2mg/(kg.d)，2～3次/d。
2、腎上腺皮質(zhì)激素與免疫抑制治療：根據(jù)臨床觀察數(shù)據(jù)，應(yīng)禁止單用腎上腺皮質(zhì)激素治療，免疫抑制劑更不宜使用。
上海復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院用激素治療10例HBV相關(guān)腎炎表現(xiàn)為腎病綜合征者，7例為膜性腎病，其中5例部分效應(yīng)，2例無效，但隨訪2～9年后7例均緩解。3例膜增殖性腎炎均無效，其中2例蛋白尿持續(xù)4～9年并出現(xiàn)腎功能不全，1例7年后死于尿毒癥。
北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科對11例HBV相關(guān)腎炎合并腎病綜合征者，全部應(yīng)用潑尼松治療，8周時(shí)均無效應(yīng)，但減量持續(xù)治療，使半數(shù)獲緩解。隨訪10個(gè)月～9、5年均隨訪46、5個(gè)月，除1例因消化道感染死于黃疸，1例于病程5年時(shí)發(fā)生腎功能損害外，余9例均獲臨床緩解，其中3例于病程中有1～3次復(fù)發(fā)，經(jīng)再次應(yīng)用潑尼松治療病情緩解。潑尼松治療方案可參照原發(fā)性腎病綜合征，但細(xì)胞毒藥物應(yīng)用需慎重。這是由于免疫抑制劑能加速HBV復(fù)制，而加重HBV感染。因此，肝炎活動(dòng)或有HBV復(fù)制指標(biāo)時(shí)(如高效價(jià)HBcIgM)或HBeAg陽性時(shí)，最好暫不應(yīng)用。對有肝功能異常者，可加用保肝治療，如葡醛內(nèi)酯(肝泰樂)、云芝肝泰及多種維生素等。
3、抗病毒治療：主要有干擾素α(α-interferon)、阿糖胞苷(Ara-A)、拉米夫定(lamivudi-he)等。目前應(yīng)用干擾素α治療HBV-GN取得明顯效果，且遠(yuǎn)期作用尤佳。劑量為干擾素α20萬U/(kg.次)，隔天肌注或皮下注射1次，療程一般大于半年，幾乎均能收到較好療效。往往在用藥4月左右能促使HBeAg陰轉(zhuǎn)，少數(shù)患兒在治療10月左右還能使HBsAg陰轉(zhuǎn)，蛋白尿均能明顯陰轉(zhuǎn)或明顯減輕。注射初期可出現(xiàn)發(fā)熱、流感樣癥狀，幾天后即消失。阿糖胞苷(Ara-A)也系抗病毒藥物，臺灣林氏首先用于治療HBV-GN，取得一定療效，劑量為15mg/(kg.d)，緩慢靜脈滴注，2周為一療程。還可并用胸腺素以增加療效，劑量為0、2～0、5mg/(kg.d)，1次/d，療程半年。阿糖胞苷(Ara-A)不良反應(yīng)大，療效不及干擾素α，因此現(xiàn)已被α-INF取代。拉米夫定(lamivudine)為新的核酸類抗病毒藥，年長兒童每天100mg口服，療程半年以上，對乙肝療效與干擾素α接近，用于治療HBV-GN較少，療效有待更多資料確定。
抗病毒作用，主要通過干擾素與細(xì)胞膜上的干擾素受體結(jié)合，誘發(fā)多種抗病毒蛋白阻礙病毒核酸及蛋白的合成，抑制病毒復(fù)制，但并不能將病毒排除體外。在日本干擾素用法為10萬U/(kg.d)連用28天或第1周連用7天，以后隔天1次，每周3次，共7周(28天)。前者應(yīng)用較廣泛。16例中11例(62%)療程結(jié)束后1年以內(nèi)，血清轉(zhuǎn)為陰性。但在成人用同樣方法進(jìn)行治療，血清轉(zhuǎn)換率與自然經(jīng)過無差別。國內(nèi)常用干擾素為1a，2b等，其劑量為成人300萬U一次，隔天1次或每周3次；小兒可用100U，隔天1次或每周3次，皮下或肌內(nèi)注射，療程3～6個(gè)月。最初用藥時(shí)可有發(fā)熱，必要時(shí)可加些解熱劑。其近期療效(療程結(jié)束)HBV-DNA及HBeAg陰轉(zhuǎn)率為30%～50%，而停藥后1年約有25%～50%病人復(fù)發(fā)。HBsAg陰轉(zhuǎn)率較低。
4、抗血小板聚集藥：雙嘧達(dá)莫(dipyridamole；潘生丁，persantin)5～8mg/(kg.d)，3次/d，口服。
5、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)：可選用卡托普利(captopril)0、5～1mg/(kg.次)，2～3次/d；或依那普利2、5～5mg/次，2～3次/d；西拉普利5～10mg/d，1次/d；福辛普利5～10mg/d，1次/d；貝那普利5mg/d，1次/d等。對降低蛋白尿、保護(hù)腎臟有一定效果。
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