巨細(xì)胞病毒性葡萄膜炎
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巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)是一種皰疹病毒，在免疫功能正常者它一般不引起疾病，在免疫功能受抑制者可以引起胃腸道疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肺部疾病和視網(wǎng)膜炎，其中視網(wǎng)膜炎為最常見的疾病，也是獲得性免疫缺陷綜合征最常見的機會感染和致盲原因。
目錄 |
巨細(xì)胞病毒性葡萄膜炎的病因
(一)發(fā)病原因
巨細(xì)胞病毒是一種有包膜的雙股DNA病毒，被國際病毒分類學(xué)委員會命名為第5型人類皰疹病毒。它具有種的特異性，除人類CMV外，尚發(fā)現(xiàn)有大鼠、小鼠、豚鼠CMV。在形態(tài)學(xué)上CMV有一含DNA的核，周圍由162個病毒殼粒組成的衣殼所環(huán)繞，最外面圍以包膜。在皰疹病毒中CMV的基因組最大，由23萬個堿基對組成，分子量為15106Da，基因組可以編碼合成80種蛋白質(zhì)。在CMV的基因組蛋白合成過程中，往往表現(xiàn)為級聯(lián)反應(yīng)，最早合成一組α蛋白(稱為立即-早期蛋白)，此組蛋白啟動了第2組蛋白β蛋白(稱為早期蛋白)mRNA的轉(zhuǎn)錄，最后合成第3組蛋白γ蛋白(稱為后期蛋白)。在病毒穿入細(xì)胞后，立即-早期蛋白即表達(dá)于宿主細(xì)胞核，此種蛋白的存在是病毒感染細(xì)胞但無復(fù)制的惟一證據(jù)。幾乎所有的立即-早期蛋白、早期蛋白都不是結(jié)構(gòu)蛋白，而大多數(shù)后期蛋白為結(jié)構(gòu)蛋白。
(二)發(fā)病機制
CMV感染分為先天性感染和獲得性感染兩大類。感染方式主要有以下幾種：①通過密切接觸而感染，接觸含有病毒的體液(如唾液、尿、宮頸分泌物、精液、淚液、母乳及糞便所污染的物品等)可引起感染;②性接觸感染，尤其是同性戀者更易通過此種途徑傳播;③通過輸入含有病毒的血液、血制品以及器官移植而感染;④宮內(nèi)感染或在分娩過程中因接觸到病毒而感染。同其他皰疹病毒一樣，在原發(fā)感染后病毒往往在一定組織或細(xì)胞內(nèi)潛伏下來，潛伏的部位有分泌腺、白細(xì)胞和腎臟。在宿主受到各種應(yīng)激刺激時，特別是在出現(xiàn)免疫缺陷綜合征或使用免疫抑制藥造成免疫功能低下時可引起病毒激活，并引起多種病變。
巨細(xì)胞病毒性葡萄膜炎的癥狀
1.先天性或兒童期感染 先天性CMV感染可引起胎兒死亡和流產(chǎn)，存活者常有低體重、肝脾腫大、黃疸、瘀斑、呼吸窘迫、小頭畸形、智力發(fā)育遲緩、耳聾、癲癇、運動障礙和行為異常。眼部可表現(xiàn)為無眼球、小眼球、視網(wǎng)膜炎或視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎。極少數(shù)情況下可引起虹膜睫狀體炎。
2.獲得性感染 獲得性感染見于獲得性免疫缺陷綜合征及各種原因所致的免疫功能抑制者。全身表現(xiàn)有發(fā)熱、頭痛、肌肉疼痛、咽痛、肝脾腫大、淋巴結(jié)病、食管炎、結(jié)腸炎或回腸炎、間質(zhì)性肺炎、肝炎、大腦炎、心肌炎、關(guān)節(jié)炎、周圍神經(jīng)病、血小板減少等。
眼部改變主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜炎。患者通常訴說視物模糊、暗點、眼前黑影、閃光感或視力下降等癥狀。眼底檢查可發(fā)現(xiàn)散在的黃白色壞死性視網(wǎng)膜病灶，通常伴有輕度玻璃體炎癥反應(yīng)和視網(wǎng)膜出血。
CMV性視網(wǎng)膜炎可分為兩種類型，一種為爆發(fā)型或水腫型，病變多沿視網(wǎng)膜大血管分布，外觀為致密、呈融合的白色混濁，常伴有視網(wǎng)膜出血和視網(wǎng)膜血管鞘，難以看到相應(yīng)部位的脈絡(luò)膜;另一種為懶惰型或顆粒型，表現(xiàn)為輕至中度的顆粒狀視網(wǎng)膜混濁斑，病灶密集分布，但與視網(wǎng)膜血管無關(guān)，出血少見，視網(wǎng)膜血管鞘也較為少見。
兩種類型的視網(wǎng)膜炎均為干燥的外觀和顆粒狀邊緣，病損的推進(jìn)邊緣通常銳利。在無有效治療的情況下，通常持續(xù)進(jìn)展，在數(shù)周內(nèi)發(fā)生全層視網(wǎng)膜壞死。CMV性視網(wǎng)膜炎尚可伴有虹膜睫狀體炎和霜樣樹枝狀視網(wǎng)膜血管炎。
根據(jù)特征性的眼底表現(xiàn)和多種原因所造成的患者免疫功能障礙，CMV性視網(wǎng)膜炎的診斷并不困難。但是對可疑、非典型眼底改變者，需進(jìn)行實驗室檢查和其他輔助檢查以明確診斷。
巨細(xì)胞病毒性葡萄膜炎的診斷
巨細(xì)胞病毒性葡萄膜炎的檢查化驗
1.血清學(xué)檢查 血清學(xué)檢查可以確定新生兒或嬰兒是否有近期的或活動性感染。補體結(jié)合試驗是測定抗CMV抗體最常用的方法，但此實驗不能鑒別IgG和IgM，這種方法的敏感性雖然達(dá)90%，但免疫熒光和酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)更為敏感。陽性的血清抗體意味著宿主曾經(jīng)感染過CMV，但并不意味著一定有組織病變。動態(tài)抗體測定發(fā)現(xiàn)IgG抗體效價增加4倍或4倍以上則對診斷有重要價值，更高的抗體水平對活動性CMV感染有更大的確診價值。抗CMV IgM抗體的出現(xiàn)提示有近期感染，但不能確定為原發(fā)感染，因為在感染后它可持續(xù)數(shù)月，也可以在病毒激活時出現(xiàn)。此外在類風(fēng)濕因子陽性時，也可出現(xiàn)假陽性結(jié)果。值得說明的是大量的IgG可以導(dǎo)致假陰性結(jié)果，這是因為IgG與CMV抗原有高度的親和性，二者結(jié)合反使血清IgG水平下降，尤其是在新生兒更是如此。新生兒由于接受了高水平的母體IgG，假陰性結(jié)果可高達(dá)20%。IgM不能穿過胎盤，臍帶血中的IgM提示宮內(nèi)感染，在成人抗體效價的意義較小，因為大多數(shù)成人有陽性的抗體效價。
2.病毒分離培養(yǎng) 病毒分離培養(yǎng)是確定診斷的重要依據(jù)。來自患者的多種標(biāo)本如血、尿、唾液、玻璃體標(biāo)本或視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜活組織檢查標(biāo)本等均可以用來進(jìn)行培養(yǎng)。來自身體任何部位的標(biāo)本培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)CMV均有助于診斷。但由于感染后的個體可以排泄病毒長達(dá)數(shù)月至數(shù)年之久，活組織檢查和培養(yǎng)結(jié)果應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床癥狀和體征進(jìn)行解釋。從喉采集的標(biāo)本及尿液標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)最有價值，患者的視網(wǎng)膜下液、玻璃體、唾液腺、乳汁、精液、宮頸分泌液等也可發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果。培養(yǎng)通常使用成纖維細(xì)胞，病毒形成特征性的細(xì)胞改變一般所需時間較長，從數(shù)天至6周不等，但多在2～3周。目前已研制出快速的培養(yǎng)系統(tǒng)，在細(xì)胞培養(yǎng)8～32h利用免疫熒光單克隆抗體技術(shù)，檢測早期和晚期蛋白，即可迅速確定診斷。
3.核酸測定 分子生物學(xué)技術(shù)為CMV性視網(wǎng)膜炎的診斷提供了很大幫助。原位雜交或PCR技術(shù)可以測定組織中的CMV基因組，原位雜交是測定組織中CMV DNA或RNA的一種敏感技術(shù)，對于活動性CMV性視網(wǎng)膜炎，此種技術(shù)既敏感又特異。但對于已接受治療的患者，由于無病毒復(fù)制，此種技術(shù)的診斷價值不是很大。PCR技術(shù)已用于測定房水、玻璃體、視網(wǎng)膜下液以及福爾馬林固定的眼組織切片中的CMV，對于非典型病例的確診有重要價值。抗病毒治療可能對PCR的陽性率有一定的影響。Gerna等發(fā)現(xiàn)在治療前12例患者的房水中PCR檢測結(jié)果均呈陽性，但治療開始后僅4例標(biāo)本陽性。McCan等發(fā)現(xiàn)在未治療的CMV感染患者，PCR技術(shù)檢測的敏感性為95%，但在治療后，其敏感性僅為48%。PCR技術(shù)是一種非常敏感的技術(shù)，任何污染都可造成DNA擴增，出現(xiàn)假陽性結(jié)果。所以在實驗操作時應(yīng)特別注意標(biāo)本污染的問題。
4.組織病理學(xué)檢查 組織學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)有核內(nèi)包涵體的巨細(xì)胞，偶爾可看到顆粒狀的嗜堿性包涵體。利用抗體檢測病毒抗原的免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù)和電鏡檢查或免疫組織化學(xué)染色，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜色素上皮有抗CMV抗體染色，這些對診斷均有較大幫助。
熒光素眼底血管造影檢查：CMV性視網(wǎng)膜炎在熒光素眼底血管造影檢查時，通常顯示受累的小動脈充盈延遲，在萎縮的視網(wǎng)膜色素上皮部位透光增強，但在色素堆積的部位可見熒光遮蔽。在某些部位發(fā)生顯著的血管滲漏，而其他一些部位可以顯示相對弱熒光(即在白色壞死區(qū))，小動脈狹窄和散在的微血管瘤也可見到。
巨細(xì)胞病毒性葡萄膜炎的鑒別診斷
其他病毒諸如單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒等都可引起相似的視網(wǎng)膜病變、其他病原體感染(如弓形蟲、真菌感染)、一些其他類型的葡萄膜炎和非炎癥性疾病也可表現(xiàn)出視網(wǎng)膜炎，在鑒別診斷時都應(yīng)考慮在內(nèi)。根據(jù)不同疾病的臨床表現(xiàn)、適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)和血清學(xué)檢查可以將這些疾病與CMV性視網(wǎng)膜炎區(qū)別開來。
水痘-帶狀皰疹病毒所致的急性視網(wǎng)膜壞死綜合征在初期通常伴有明顯的葡萄膜炎和玻璃體混濁;壞死病灶通常起始于周邊視網(wǎng)膜，并波及整個周邊部視網(wǎng)膜，隨后向后極部推進(jìn)，從后極部開始發(fā)病者非常罕見;患者通常有明顯的視網(wǎng)膜血管炎，以動脈炎為主;后期易發(fā)生視網(wǎng)膜脫離。這些特點都有助于與CMV性視網(wǎng)膜炎相區(qū)別。
弓形蟲病所致的視網(wǎng)膜炎病變通常呈黃白色，活動性病灶邊界不清，常出現(xiàn)于陳舊性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜瘢痕的周圍，形成所謂的“衛(wèi)星”病灶。玻璃體通常有明顯的炎癥體征，很少伴有視網(wǎng)膜出血，偶然在眼前段出現(xiàn)明顯的炎癥體征。可出現(xiàn)沿著視網(wǎng)膜血管的炎癥細(xì)胞沉積。弓形蟲視網(wǎng)膜炎通常不伴有全身疾病，并且常發(fā)生于免疫功能正常的個體。
真菌性視網(wǎng)膜炎典型地表現(xiàn)為單一的或多發(fā)性的絨毛狀的、分散的視網(wǎng)膜損害，并伸向玻璃體腔，視網(wǎng)膜和玻璃體的病變呈黃白色，中心致密有絨毛狀外觀，位于視網(wǎng)膜或接近視網(wǎng)膜的玻璃體內(nèi)可以形成膿腫，沿著血管可看到炎癥性沉積物。內(nèi)源性的念珠菌眼部感染常見于體質(zhì)虛弱者，中心靜脈留置營養(yǎng)導(dǎo)管者、使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制藥者以及濫用靜脈內(nèi)注射藥物等患者均易于發(fā)生此病。
巨細(xì)胞病毒性葡萄膜炎的并發(fā)癥
CMV性視網(wǎng)膜炎可以引起裂孔源性視網(wǎng)膜脫離，發(fā)生率為13.2%～29%;少數(shù)患者可出現(xiàn)漿液性視網(wǎng)膜脫離;近1/3的患者出現(xiàn)視神經(jīng)炎，后期可發(fā)生視神經(jīng)萎縮。此病一般不引起黃斑改變。
巨細(xì)胞病毒性葡萄膜炎的預(yù)防和治療方法
預(yù)防的重點是新生兒,特別要預(yù)防先天性感染，以及免疫低下特別是器官移植患者。凡妊娠期間母親確診為CMV原發(fā)性感染時，特別是妊娠早期，應(yīng)當(dāng)中止妊娠。
巨細(xì)胞病毒性葡萄膜炎的西醫(yī)治療
(一)治療
1.丙氧鳥苷 可抑制皰疹病毒復(fù)制，是治療CMV性視網(wǎng)膜炎的一線藥物。成人用量為5mg/kg，靜脈滴注，每12小時1次，治療14～21天后改為維持劑量5mg/(kg.d)，可口服或靜脈給藥，每周用藥5天，應(yīng)終身用藥維持。此藥也可用于玻璃體內(nèi)注射，每次μg，每周2次，維持劑量為每周1次。由于反復(fù)玻璃體內(nèi)注射可引起許多并發(fā)癥，因此主要適用于嚴(yán)重粒細(xì)胞減少、不宜進(jìn)行全身治療的患者和威脅患者視力的黃斑和(或)視神經(jīng)損害的患者。已有玻璃體內(nèi)緩釋裝置釋放丙氧鳥苷來治療CMV性視網(wǎng)膜炎，發(fā)現(xiàn)有較好的治療效果。
丙氧鳥苷全身應(yīng)用可引起腎功能障礙、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、肝、腎功能障礙、發(fā)熱、皮疹等多種副作用，因此，在用藥過程中應(yīng)定期檢查肝、腎功能和血常規(guī)，并注意隨訪監(jiān)測其他副作用。
2.膦甲酸鈉(Foscarnet sodium，trisodium phosphonoformate，F(xiàn)oscarvir) 治療CMV性視網(wǎng)膜炎的誘導(dǎo)劑量為90mg/kg，靜脈注射，2次/d，連用2～3周，以后改為維持劑量90mg/(kg.d)。也可用于玻璃體內(nèi)注射，誘導(dǎo)期每次注射劑量為2400μg，每周注射2次，維持期為每周注射1次。此藥可引起腎功能障礙、嗜睡、煩躁、頭痛、癲癇等副作用。
3.西多福韋 治療CMV性視網(wǎng)膜炎的誘導(dǎo)劑量為5mg/kg，每周靜脈注射1次，連用2周，然后改為每兩周注射1次。此藥可引起腎功能障礙，并可引起葡萄膜炎。
(二)預(yù)后
全身預(yù)后取決于患者的免疫狀態(tài)，一些機會感染可能是致命的。視力的預(yù)后取決于炎癥是否能夠得到持久的控制。一般而言患者的視力預(yù)后差。
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